微小RNA在化學致癌物生物轉化中的功能

《微小RNA在化學致癌物生物轉化中的功能》是依託中山大學，由王慶擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：微小RNA在化學致癌物生物轉化中的功能
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王慶
• 依託單位：中山大學

中文摘要

外源化學物質代謝活化是化學致癌過程的主要環節，但其分子機制尚未完全明確。在上一個國家自然基金的資助下，我們證實miRNAs參與了化學致癌過程，並推測部分miRNA可能通過影響化學物的代謝轉化發揮作用。因此，本研究擬選擇間接致癌物BaP，AFB1和NNK，系統的研究miRNAs對致癌物代謝轉化的影響。我們將以代謝產物生成的時間和遺傳損傷的程度作為染毒條件的選擇標準，通過測序技術檢測mRNA和miRNA表達譜，利用生物信息學和計算機組學篩選出與代謝相關的候選miRNAs和靶基因，在細胞模型中研究其對代謝相關基因的表達、代謝酶活性、代謝產物、DNA加合物生成和遺傳損傷的影響，最後將確定的miRNAs及其靶基因在動物模型和職業暴露人群中驗證。本研究結果不僅能揭示miRNAs對化學致癌物生物轉化的調控機制，還能將miRNAs作為早期生物效應標誌套用於化學致癌的生物監測和危險度評價提供理論依據。

結題摘要

外源化學物質代謝活化是化學致癌過程的主要環節。本研究利用高通量測序技術探討了微小RNAs在調控致癌物苯並芘，黃麴黴毒素B1，二惡英和1,2-二氯乙烷(1,2-DCE) 代謝活化和發揮毒效應中的作用。結果發現 1. miR-203可以通過調控芳香烴受體AhR的蛋白表達，從而影響苯並芘和二惡英的代謝活化和毒作用效應。2. 黃麴黴毒素B1暴露能誘導肝細胞遺傳損傷並激活大鼠肝臟中的p53信號通路和miR-34a-5p的表達升高，miR-34a-5p通過調控細胞周期相關蛋白的表達協助細胞對受損DNA進行修復；血漿中的miR-34a-5p可以作為肝臟遺傳損傷的早期效應生物標誌。3. 1,2-二氯乙烷染毒能誘導小鼠出現輕微的肝臟損傷並伴有嚴重的糖脂代謝異常，其作用機制是通過激活Akt信號通路後抑制肝糖原正常分解所造成的，miR-451a可能參與了1,2-DCE誘導的糖脂代謝異常。研究結果闡明了部分miRNAs對化學致癌物生物轉化及毒作用效應的調控機制，也為將miRNAs作為早期生物效應標誌套用於化學致癌的生物監測和危險度評價提供初步的實驗數據。