《從母胎耐受中受啟發：Galectin-1調控肝臟免疫特惠的實驗研究》是依託浙江大學，由田炯擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：從母胎耐受中受啟發：Galectin-1調控肝臟免疫特惠的實驗研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：田炯
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
免疫耐受是器官移植研究的終極目標。母胎耐受與器官移植耐受有相似的作用機制，2007年Blois SM等在Nature上報導了Galectin-1(Gal-1)在維持母胎耐受中的關鍵作用，我們的前期工作也發現：天然耐受的小鼠移植肝中Gal-1表達明顯增加，而排斥的移植肝中Gal-1表達為陰性。為了驗證Gal-1可能是調控肝臟免疫特惠關鍵分子的推測,我們擬在體外實驗和小鼠肝移植模型中，利用腺病毒轉染、掃描電鏡、共聚焦顯微成像、多重免疫螢光染色等實驗手段，研究Gal-1通過誘導肝臟耐受性樹突狀細胞，進而促使T細胞無能、誘導T細胞凋亡；產生調節性T細胞和調控Th1/Th2細胞因子平衡並最終導致肝移植耐受的作用和機制。在此基礎上，在經典排斥模型-心臟移植中進一步驗證Gal-1抗排斥和致耐受作用，希望闡明Gal-1在肝臟免疫特惠中的作用，為Gal-1在其他臟器移植誘導耐受的研究和套用打下基礎。
結題摘要
在本課題中，我們圍繞小鼠肝移植耐受以及Gal-1在其中的作用和機制進行研究，獲得以下主要結果：（1）小鼠同種異體肝移植術後早期移植肝有大量炎性細胞浸潤，移植肝病理表現為典型的移植排斥反應，而後期則基本無炎性細胞浸潤；（2 ）異基因肝移植術後早期移植肝 IFN- γ 和IL-17 表達水平明顯升高並顯著高於同基因肝移植組，移植肝浸潤細胞Th1 和Th17細胞比例顯著增加；（3 ）異基因肝移植術後移植肝和受體脾臟中調節性T 細胞比例明顯升高並一直維持在高於正常小鼠水平；（4）異基因肝移植術後早期移植肝浸潤細胞和受體脾臟T 細胞區域CD8 T 細胞和CD4 T 細細胞均發生大量凋亡；（5）供體 Flt3L預處理能打破小鼠異基因肝移植自發免疫耐受，誘發肝移植急性排斥反應；（6）小鼠同種異體肝移植術後移植肝 Gal-1表達升高，但單純 Gal-1阻斷無法誘導小鼠同種異體肝移植急性排斥反應；（7）Gal-1注射能夠顯著延長供體經Flt3L預處理的移植肝生存時間，減輕Flt3L誘發的肝移植急性排斥反應；（8）Gal-1注射能夠顯著減輕 Flt3L誘發移植肝 Th1 和Th17細胞浸潤程度，抑制Th1 和Th17相關細胞因子表達，並促進抑制性細胞因子IL-10 的產生；（9 ）Gal-1注射顯著增加移植肝浸潤T 細胞和受體脾臟T 細胞區域的細胞凋亡率；（10）Gal-1能夠抑制樹突狀細胞誘發的同種 CD4+ T 細胞增殖。得出結論：（1 ）小鼠同種異體肝移植自發免疫耐受並非受者對移植肝不產生免疫應答，而是經歷了短暫的移植排斥反應；（2）Th1 和Th17細胞是介導小鼠同種異體肝移植術後早期排斥反應的效應細胞；（3 ）供者特異性效應性T細胞由於凋亡而被選擇性清除是小鼠同種異體肝移植自發耐受的重要機制；（4 ）調節性T 細胞在肝移植自發耐受的誘導和維持階段均發揮免疫調節作用；（5 ）供體來源樹突狀細胞在決定移植肝被排斥還是耐受中發揮關鍵性作用。（6）Gal-1能夠抑制供者Flt3L處理誘發的小鼠異基因肝移植排斥反應，其機制包括：抑制 Th1 和Th17相關細胞因子分泌、促進 IL-10 的分泌、促進同種反應性T 細胞凋亡以及抑制供者來源樹突狀細胞功能。
