幾種藥物分子的晶型設計構築及其構動關係

《幾種藥物分子的晶型設計構築及其構動關係》是依託北京理工大學，由遲瑛楠擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：幾種藥物分子的晶型設計構築及其構動關係
• 依託單位：北京理工大學
• 項目負責人：遲瑛楠
• 項目類別：面上項目

項目摘要

晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態存在的固體藥物。隨著人們對晶型藥物認識的不斷深入，發現藥物晶型的微小改變不但引起藥物理化性質的改變，而且藥物在體內的生物活性及臨床效果也可能不同。因此,晶型藥物已成為結晶化學、藥效學及藥代動力學等多學科交叉研究的熱點領域。本項目擬以瑞巴派特、薯蕷皂苷元和坎地沙坦等三種水溶性差、生物利用度低的藥物分子為研究對象，通過晶體工程學原理和方法對三種藥物的晶型進行設計，在儘可能多地合成三種藥物分子的晶型並獲得單晶結構數據的基礎上，從中篩選出具有高生物利用度和一定穩定性的優勢晶型，探索藥物分子構型、構象、堆積方式及氫鍵等結構因素與藥代動力學中的生物利用度之間的構動關係及其演變規律，為揭示晶型藥物體內吸收機制，難溶藥物生物利用度的改善提供技術支撐。本項目的實施不僅對豐富和發展晶體工程學、超分子化學具有重要的理論意義，而且對推進新晶型藥物的設計與開發也具有良好的套用。

結題摘要

晶型藥物是指藥效成分以特定晶型狀態存在的固體藥物，其中藥物的晶型可以分為：嚴格多晶型、鹽、溶劑化物（包括水合物）和共晶化合物四類。隨著人們對晶型藥物認識的不斷深入，發現藥物晶型的微小改變不但引起藥物理化性質的改變，而且藥物在體內的生物活性及臨床效果也可能不同。本項目以瑞巴派特、薯蕷皂苷元、坎地沙坦和吉非羅齊等四種水溶性差、生物利用度低的藥物分子為研究對象，通過晶體工程學原理和方法對四種藥物的晶型進行設計。基於抗高血壓藥物坎地沙坦具有酸性官能團，本研究中通過機械研磨法製備了三種坎地沙坦銨鹽，與原藥相比其中兩種鹽的水溶性和口服生物利用度都明顯提高。瑞巴派特是一種治療胃潰瘍的藥物，在藥物分類學上屬於IV型藥物，水溶性和透膜率都很低。本項目中得到了瑞巴派特的兩種鈉鹽、一種甲醇溶劑化物和瑞巴派特甲酯，並首次報導了瑞巴派特的單晶結構。其中三種晶型的溶解性和口服生物利用度都得到了提高，而且發現溫度是合成鈉鹽的主要影響因素，產物溶解度是控制溶劑化物和酯化物形成的關鍵性質。薯蕷皂苷元是一種具有多種生物活性的天然產物。本研究中製備並表征了6種薯蕷皂苷元水合物，發現水合物的形成主要受到藥物初始濃度、水的體積分數、溶劑種類的影響，並觀察到從亞穩態半水合物向穩態一水合物的轉化，該轉化依賴於溫度。吉非羅齊是一種降血脂的藥物。本項目中，為了研究吉非羅齊鹽與其溶解度的關係，合成了三種具有不同碳鏈長度的銨鹽，其溶解度都得到了明顯改善。進一步的結構分析發現，靜電作用力和氫鍵是兩個影響藥物鹽溶解度的關鍵因素。本研究的開展不僅對豐富和發展晶體工程學、超分子化學具有重要的理論意義，而且對推進新晶型藥物的設計與開發也具有良好的套用。