《平滑肌肉瘤間葉-上皮轉化(MET)的臨床意義及相關分子機制》是依託天津醫科大學，由楊吉龍擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：平滑肌肉瘤間葉-上皮轉化(MET)的臨床意義及相關分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊吉龍
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
軟組織平滑肌肉瘤是典型間葉源性腫瘤，但臨床工作中我們發現部分腫瘤細胞呈上皮樣改變。我們前期對此進行研究發現部分腫瘤細胞表達上皮性標記，出現間葉-上皮轉化（MET）且與患者預後相關。基於此，擬用組織樣本分析、腫瘤細胞培養、移植瘤裸鼠模型等方法，探討平滑肌肉瘤中MET的臨床意義及相關分子機制。通過大樣本臨床病例及組織標本分析，驗證平滑肌肉瘤中MET現象並分析其與腫瘤復發、轉移、放化療敏感性、預後間關係，探討MET的臨床意義。通過誘導或阻斷平滑肌肉瘤細胞中MET的實驗研究，探討MET影響腫瘤復發、轉移、放化療敏感性的分子機制包括分子遺傳學異常、miRNA調節、 SNAI等關鍵轉錄因子、腫瘤細胞增殖凋亡及DNA損傷修復等信號通路改變。通過移植平滑肌肉瘤裸鼠模型研究，體內驗證組織及細胞系實驗結果，篩選針對MET的潛在分子治療靶點。通過三個層面的研究，明確平滑肌肉瘤中MET的臨床意義及其相關分子機制。
結題摘要
我們前期研究發現部分軟組織平滑肌肉瘤顯示間葉-上皮樣表型轉化（Mesenchymal to epithelial transition, MET）且可能和預後相關。基於此，擬：1.驗證MET及其臨床意義。2.探討miR-506與MET的關係。 3.探討miR-506與DNA損傷同源重組修覆信號通路的關係。4.探討miR-506的生物學功能及其機制。研究結果發現：1. 61例平滑肌肉瘤中E-cadherin陽性 27例，陽性率 39.7%。E-cadherin的表達與beta-catenin呈正相關關係，與 Vimentin及N-cadherin呈負相關關係。平滑肌肉瘤中E-cadherin表達陽性的患者預後較好，其無病生存期及總生存均優於表達陰性患者。平滑肌肉瘤中Vimentin及N-cadherin呈高表達狀態，高表達的患者總生存、無病生存及無疾病進展生存均差。2.LMS中DNA損傷同源重組修復相關蛋白RAD51、RAD52、ATM及ATR的陽性表達率分別為45.9%（28/61）、62.3%（38/61）、16.4%（10/61）和60.7%（37/61）。Kaplan-Meier分析顯示RAD51, RAD52, ATM和ATR是影響LMS患者OS的重要因素，COX回歸分析顯示RAD52, ATM和ATR是影響LMS患者OS的獨立預後因子。ATM是LMS患者DFS的獨立影響因子，而RAD52是PFS的獨立影響因子。3. qRT-PCR定量平滑肌肉瘤37例組織樣本中miR-506的表達情況，結果顯示平滑肌肉瘤組織中miR-506低於正常組織，miR-506的表達與總生存、無病生存及無疾病進展生存無顯著相關性。4. miR-506的高表達可顯著降低平滑肌肉瘤細胞的增殖、侵襲、遷移及克隆形成能力。5.平滑肌肉瘤中miR-506的表達可調節MET及DNA損傷同源重組修覆信號通路，從而顯著促進腫瘤細胞對順鉑等藥物的敏感性。這些研究結果顯示平滑肌肉瘤中存在MET及DNA損傷同源重組修覆信號通路異常，且miR-506對其有調節作用，並影響平滑肌肉瘤對化療藥物的敏感性，從而為改善平滑肌肉瘤化療療效提供新的策略。
