《干預Periostin-TGF-beta環路逆轉大鼠移植腎小管間質纖維化的進展》是依託中山大學，由劉珊英擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：干預Periostin-TGF-beta環路逆轉大鼠移植腎小管間質纖維化的進展
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉珊英
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
以腎小管間質進行性損傷和纖維化為特徵的移植物腎病進展至不可逆轉是移植腎失功的重要原因。我們在F344-Lewis大鼠腎移植模型的研究發現TGF-beta高表達與病變的進展密切相關。大量研究證實TGF-beta在組織纖維化過程中起重要作用，TGF-beta持續高活性可能是移植腎小管間質纖維化進展的推動力，然而維持TGF-beta高活性的機制尚未闡明。最新的研究提示periostin上調與腎臟慢性病變不可逆轉有關。periostin是一種分泌性間質信號蛋白，由TGF-beta誘導生成，與TGF-beta共同促進組織纖維化並互為正性調控，參與TGF-beta高活性的維持。本項目研究大鼠移植腎Periostin-TGF-beta環路的形成及其對小管間質損傷逆轉性的調控機制，探討通過干預Periostin-TGF-beta環路挽救移植腎失功的新途徑。
結題摘要
近年來的研究表明，periostin是慢性腎臟病腎臟纖維化進展的重要標誌物，其腎臟組織表達水平增高預示病變進展的不可逆性。然而，periostin在腎臟纖維化進展中的作用機制尚未闡明。本項目擬探索periostin在腎臟纖維化過程中的變化以及作為干預靶點對治療移植物腎小管間質纖維化不可逆進展的潛在意義。本項目在前期研究發現大鼠同種異體移植腎臟內TGF-beta1高水平表達的基礎上，通過體外實驗證明大鼠腎小管上皮細胞在TGF-beta1作用下產生periostin，同時在TGF-beta1作用下的腎小管上皮細胞自身能夠上調TGF-beta1的表達水平和分泌，從而放大TGF-beta1-periostin效應，構成推動纖維化病變進展的分子基礎。通過沉默periostin，我們發現periostin基因敲低可以使腎小管上皮細胞Vimentin, PAI-1蛋白表達減少，抑制TGF-beta1誘導的alpha-SMA和Col1A的mRNA上調，有助於減輕腎臟纖維化；然而，我們也發現，periostin基因敲低也導致Fibronectin，FSP-1的mRNA水平增高，對纖維化可能產生促進作用。periostin基因敲低的腎小管上皮細胞活力與生長受到明顯抑制。此外，我們還發現TGF-beta1對腎小管上皮細胞單核細胞趨化因子MCP-1具有很強的誘導作用，伴有BAMBI表達水平下調。MCP-1也是促進腎臟纖維化進展的關鍵分子，而BAMBI是假性I型TGF-beta受體，在細胞中拮抗TGF-beta信號通路的過度激活。我們發現TGF-beta1可能通過激活MEK/ERK1/2抑制BAMBI的表達，而BAMBI的下調則通過增強TGF-beta1-MEK/ERK1/2信號轉導，進一步促進TGF-beta1對MCP-1的誘導作用，形成一條新的促纖維化正性環路。我們的研究結果提示，腎臟組織 periostin的過度產生可能作為腎臟纖維化進展的標誌物，但它們正常水平的表達也有其功能學意義。腎臟纖維化的不可逆進展可能與多種促纖維化分子環路的存在有關，單純阻斷一個靶分子可能不足以逆轉纖維化的進程，未來的研究方向應探討多環節聯合干預。
