布氏菌病

廣泛流行於世界許多國家，高發地區為地中海地區，亞洲，中南美洲等。全世界每年新發病例約500000。新中國成立前本病流行嚴重，新中國成立後成立了專門防治機構，發病率已明顯減少，但自1994年以來，我國人畜布氏菌病又有回升，很多已經基本控制的地區又有新的人畜布氏菌病流行，如山東省濱州地區，河北省磁縣以及山西省，遼寧省等。產生疫情回升的主要原因是“不經檢疫家畜的自由貿易，交換和流動”。此外，放鬆對乳及肉等畜產品的監督、管理、消毒，家畜不能及時、廣泛免疫，以及防治隊伍渙散，對布氏菌病防治鬆懈麻痹等都是重要原因。因此，我們必須加強對布氏菌病的防治以期達到在全國範圍內長期基本控制的目標。

症狀體徵

本病的臨床表現非常複雜，因此分型困難。根據1977年我國北方防治地方病領導小組辦公室頒發的“人布氏菌病的診斷和治療效果判定試行標準”，臨床分型為急性期、慢性期活動型及慢性期相對穩定型。潛伏期7～60天，平均2周，少數患者可達數月至1年以上。

1.急性期 病多緩起，主要症狀為發熱、多汗、關節痛、睪丸腫痛等。發熱多為低熱和不規則熱，5%～20%出現典型的波浪形，其特點為：發熱2～3周后，間歇數天至2周，發熱再起，反覆多次。發熱時中毒症狀不明顯，有時退熱後症狀反比發熱時為重，故又曾稱本病為波狀熱(undulant fever)。多汗亦為本病突出的症狀之一，常於夜間或凌晨熱退時大汗淋漓。關節痛常較劇烈，與風濕熱類似，呈遊走性，主要累及大關節。睪丸腫痛最具特徵性，約占男性患者的20%～40%，乃睪丸炎及附睪炎所致，多為單側。肝脾腫大也很常見。其他尚可有頭痛、神經痛、淋巴結腫大，皮疹等。

2.慢性期 病程超過一年，稱為慢性期。可由急性期發展而來，也可無急性期病史直接表現為慢性。凡慢性炎症表現明顯者：低熱，症狀、體徵反覆出現或加重者為活動型。凡無慢性炎症表現者：體溫正常、症狀體徵或功能障礙較固定。僅於氣候變化、勞累過度時才加重者，為相對穩定型。本期表現更是多種多樣，基本上可分兩類：一是全身性非特異性症狀，類似神經官能症和慢性疲勞綜合徵；另一類是器質性損害，其中以骨骼-肌肉系統最為常見，如大關節損害、肌腱攣縮等，神經系統病變也較常見，如周圍神經炎、腦膜炎等。泌尿生殖系統病變也可見到，如睪丸炎、附睪炎、卵巢炎等。

用藥治療

1.急性期治療 應以抗菌治療為主。由於布魯菌為細胞內寄生，故抗菌藥物必須易於穿透細胞膜才能發揮作用，因此體外藥物敏感試驗與臨床療效有時並不一致。為了防止耐藥和復發，一般常需聯合用藥，而且療程必須較長，如果療程過短，則任何藥物(包括聯合用藥)的復發率均很高。

(1)成人普通布氏菌病常用的治療方案

①四環素聯合鏈黴素：布魯菌對四環素仍高度敏感，其MIC一般均＜1mg/L，故這一聯合療法迄今仍為最有效的治療方法之一。四環素2g/d，分4次口服，共6周。鏈黴素1g/d，肌內注射，共2～3周，其復發率＜5%。由於多西環素的半衰期較長，用藥量較小，故有人主張用它來代替四環素。由於鏈黴素有潛在的神經毒性，故有人主張用慶大黴素來代替鏈黴素。但此藥亦有神經毒性及腎毒性應注意。

②利福平聯合多西環素：利福平是一種廣譜抗生素，由於其脂溶性作用，較易透過細胞膜滲入到細胞內，也可透過血腦屏障，口服後很易達到抑制布魯菌的濃度。1986年世界糧農組織(Food and Agriculture Organization)和世界衛生組織(WHO)布氏菌病專家委員會建議套用多西環素(0.2g/d)聯合利福平(600～900mg/d)，兩藥均1次/d，口服，共6周，對比研究顯示，多西環素-鏈黴素方案及多西環素-利福平方案，如果均套用6周的話，則兩者的療效基本一樣。只是前者對某些合併症，如脊椎炎的療效似乎更好一些。但亦應當注意利福平的毒副作用。

③氧氟沙星聯合利福平：喹諾酮類藥物，特別是氧氟沙星，在體外對布魯菌有很好的作用。但如單獨套用於人類布氏菌病治療則復發率極高。最近土耳其有人報告，氧氟沙星400mg/d，利福平600mg/d，共6周，可取得與多西環素(200mg/d)合用利福平(600mg/d)同樣的療效。這一結果尚需進一步驗證。

(2)對於＜8歲的兒童和孕婦的治療：由於這些患者不宜套用

飲食保健

患者適宜吃什麼?

飲食宜選擇清淡而易於消化的流汁或半流汁，以補充人體消耗的水分，如湯汁，飲料，稀粥之類;

宜吃具有清熱，生津，養陰作用的食品;

宜吃富含維生素及纖維素的蔬菜瓜果;

宜吃以下食物：梨子，橘子，李子，柑，香蕉，椰子漿，甘蔗，西瓜，番茄，黃瓜，蘿蔔，冬瓜，金銀花等等。

不適宜吃什麼?

忌吃黏糯滋膩，難以消化的食品;

忌吃高脂肪及油煎燻烤炒炸的食物。

忌吃以下食物：糯米，牛肉，狗肉，羊肉，羊髓，雞肉，雞蛋，鯽魚，鰻魚，楊梅，胡椒，肉桂，炒米，薄荷等等。

服用抗生素前後2小時內不要飲用果汁，因為果汁(尤其是新鮮果汁)中富含的果酸會加速抗生素溶解，降低藥效。

喝豆漿或是優酪乳與服用抗生素的間隔時間最好在1個小時以上。

預防護理

應採取以家畜預防接種為中心的綜合措施。

1.控制傳染源 對家畜可採取“定期檢疫”、“屠宰病畜”、“病健畜分群放牧”、“菌苗免疫”等方法。菌苗免疫的效果很好。免疫的方法也有多種。其中牛型19號(S19)菌苗注射對預防羊、牛都有很好的預防效果。但是孕畜注射後可引起流產，故應在配種前注射，而且應注意防止感染人。豬型2號(S2)菌苗飲水免疫的效果也很好，對預防羊、牛、豬均有效，而且簡便易行，節省勞力和藥品器材，不會引起孕畜流產。不足之處是，在水源多的地方，牲畜不習慣喝水槽里的水，需抓羊定量灌服。另外，如讓牲畜自行飲水，則接種量有多有少，也會影響免疫效果。近年來有人認為，如給羔羊和犢牛進行免疫(口服或注射)，則免疫效果可持續較長時間，可減少接種次數，節約大量菌苗。此外，也有人試用羊5號(M5)菌苗氣霧免疫，認為有免疫效果好，速度快、省人力等優點，尤其適用於水源豐富，難以推行飲水免疫的地區。對家畜進行免疫時應注意個人防護。疫苗免疫中的一個問題是，疫苗免疫所產生的血清學反應與自然感染的血清學反應不易區分，從而使布氏菌病的診斷髮生困難。最近有人報導，對耐利福平的Br.abortus變異株(RB5)不干擾血清學診斷，正進一步研究中。患者雖然作為傳染源的意義不大，但仍需隔離治療，患者的排泄物(主要是尿)應予消毒。

2.切斷傳播途徑也是重要措施之一

(1)牲畜流產物的處理：流產物應深埋，污染場地嚴格消毒。

(2)畜產品的處理：乳類及乳製品消毒(巴斯德消毒或煮沸)。毛皮消毒(自然存放1～5個月、日曬、化學消毒、60Coγ照射等)。肉類要熟食。

(3)家畜糞便要經無害化處理後用做肥料及燃料。要保護水源，防止被患者及病畜的排泄物所污染。

(4)做好個人防護，特別是職業人群的防護：接觸病畜時，應著防護裝備：工作服、口罩、帽子、圍裙、乳膠或線手套和膠鞋等。工作後要用消毒水或肥皂水洗手，工作期間不吃東西，飯前洗手等。

3.提高人群免疫力 可接種布魯菌苗。常用者有19-BA菌苗及104M菌苗，後者效果似更好一些，但人用菌苗免疫維持時間短，需每年接種，而多次接種又可使人出現高度皮膚過敏反應甚至病理變化。此外，接種後體內產生的抗體與自然感染的抗體鑑別較難，常給診斷帶來困難，故近年來多不主張廣泛接種，而僅用於本病活動性疫區皮內試驗陰性的受威脅的人群，如獸醫，牧民，接觸布魯菌的實驗室工作人員等。

4．加強宣傳教育。

病理病因

布魯菌屬(Brucella)為不活動、微小、革蘭陰性的多形性球桿菌，無莢膜、鞭毛、芽孢及天然質粒。根據1985年布魯菌專門委員會的方案，布魯菌可分為六個生物種19個生物型，即羊種(馬爾他布魯菌，Br.melitensis)(生物型1～3)、牛種(流產布魯菌，Br.abortus)(生物型1～7，9)、豬種(Br.suis)(生物型1～5)，以及綿羊附睪種(Br.ovis)、沙林鼠種(Br.neotomae)、犬種(Br.canis)(各一個生物型)。本菌生物型較多的原因，可能是由於同一種可在不同種類宿主體內繁殖，從而發生遺傳變異較多的緣故。例如，某一混放牧區內，從羊體內曾分離出牛1，牛3，牛7，和牛9。從豬體內曾分離出牛1和牛6等。本菌分型對臨床和流行病學均有重要意義。從臨床看，六個種中以羊、牛、豬三種的意義最大，其餘三種僅犬種偶感染人。前三種中，又以羊種的致病力最強，感染後症狀較重，可引起暴發流行；牛種的致病力最弱，感染後症狀較輕，甚至無症狀，常呈散發。各菌株的致病力也不相同，羊種、豬種的強毒株的致病力強，而其弱毒株和牛種的各種毒株的致病力均弱。從流行病學看，分型更有重要意義。如傳染源的追蹤，流行病學調查等。我國主要為羊種流行，其次為牛種，豬種僅存在於少數地區。近年發現，我國很多地區犬中有犬種感染，其感染率可達7.5%，人群感染率也較高，尚需進一步證實。本菌生長對營養要求較高。但即使在良好培養條件下生長仍較緩慢，因此培養至少4周仍無菌生長才能判定為陰性。本菌為需氧菌，但豬種生長時，特別是初代培養時需5%～10%的二氧化碳。本菌致病毒力因子的物質基礎是LPS、外膜蛋白(OMP)和某些毒力相關因子(如過氧化氫酶、尿素酶、Cu/Zn超氧歧化酶等)。現已證明S型菌毒力明顯高於R型菌，是因R型菌細胞壁中缺少S型菌的LPS，S型菌抗機體吞噬細胞能力強於R型菌有關。布魯菌在自然環境中生命力較強，故可通過多種途徑傳播。在病畜的分泌物、排泄物及在畜的臟器中能生存4個月左右，在牛奶中可存活18個月，皮毛上可存活4個月。但對常用的物理化學消毒法均較敏感，濕熱60℃ 10～20min或日光下暴曬10～20min或3%含氯石灰澄清液數分鐘均可殺死。本菌各種之間有共同抗原，故一種有效菌苗對各種均有預防作用。在抗生素等的作用下本菌可變成L型，此型可在體內長期存在並可逆轉為普通型，這可能和復發有關。

疾病診斷

本病急性期應與血白細胞不高的較長期發熱性疾病進行鑑別，特別是同時有多汗、關節疼痛、肝脾重大者，如傷寒、結核、類風濕關節炎、淋巴瘤、膠原病等。慢性期則需與慢性骨關節病，神經官能症，慢性疲勞綜合徵等進行鑑別。

檢查方法

實驗室檢查：

1.外周血象 白細胞計數正常或偏低。淋巴細胞相對或絕對增加。有時可出現少數異型淋巴細胞。血沉在急性期增速，慢性期則正常或偏高，持續增速提示有活動性。

2.病原體分離 可從血液，骨髓，腦脊液，尿液，膿液等進行分離。牛型布魯菌初分離時不易生長，需有適當的二氧化碳環境。因布魯菌生長較慢，故各種培養需經孵育2～4周后仍無細菌生長，才能判為陰性。但有人報告，如採用BACTEC9240血培養系統，則93%(90/97)可在5天內或97.6%(41/42)可在2～6天內檢出。最近的報告也證實了這一點：血培養均可在7天內，骨髓培養均在4天內獲得陽性結果。一般認為血培養陽性率急性期高，慢性期低。骨髓培養的陽性率較血培養高。必要時可將標本接種豚鼠以分離布魯菌。有人建議，先將標本，特別是慢性布氏菌病的血液注入雞蛋的卵黃中，37℃培養5天后，再將卵黃液轉種到瓊脂斜面上，37℃ 2～3天后觀察，認為可提高陽性率。

3.免疫學檢查

(1)血清凝集試驗：方法很多，常用者有試管法和平板法。前者較靈敏，操作也較簡單，特異性也較好，故一般實驗室常用；後者操作更簡單，靈敏性也高，但可有假陽性，故適用於篩查。平板法也有很多種，其中以虎紅緩衝液玻片凝集試驗(RBPT)效果最佳。凝集試驗於病程第1周即可出現，第2～3周常呈強陽性。試管法1∶100以上有意義。病程中效價有4倍以上升高者意義更大。但接種過霍亂菌苗、兔熱病菌苗，布魯菌菌苗或做過布魯菌素皮內試驗者均可使凝集效價增高，應當注意。另外凝集反應可有前帶現象(低稀釋度時陰性，而高稀釋度時反陽性)故稀釋度至少應在1∶100以上。發生前帶現象的原因，有人認為是由於存在IgA抗體，有人認為與：IgA，IgG，IgM的比例有關，當以IgA抗體為主時就可出現前帶現象。凝集反應在急性期時陽性率很高，可達80%～90%，慢性期則較低，僅30%左右。

(2)酶聯免疫吸附試驗(ELISA)：1∶320為陽性。靈敏性比凝集實驗還高，特異性也很好。且可分別測定IgM，IgG，IgA抗體。其中IgM抗體出現較早，約於感染後1個月達高峰，然後開始下降。IgG抗體產生較晚，至6個月達高峰，10個月後開始下降。IgA抗體的消長規律與IgG相似，且不易被巰基化合物破壞。分別測定不同抗體有助於復發的判斷，復發時IgG抗體重新升高，而IgM，IgA抗體常繼續下降。本法還可分別測定抗胞質(CP)抗體及抗LSP抗體。前者特異性較好，但出現較晚，且早期抗菌治療可影響其出現，後者出現較早，且不受抗菌藥物的影響，但特異性稍差，故如兩者同時檢測，效果最好。

(3)補體結合試驗：1∶16為陽性。急性期及慢性期的陽性率均較高，特異性也很強，但陽性出現時間較晚，病程第3周才開始陽性，且操作較為複雜，故僅用於診斷困難者，特別是慢性患者。

(4)抗進球蛋白試驗：1∶160( )為陽性。用於測定不完全抗體。陽性出現較晚，消失也較慢。比凝集試驗及補體結合試驗更靈敏，急性期及慢性期陽性率均較高，特異性也較強。但操作較複雜，故僅用於診斷困難的病例，特別是慢性患者。

(5)其他血清學試驗：被動血凝試驗，瓊脂擴散試驗，間接免疫螢光試驗，免疫電泳以及斑點免疫法(套用銀標記的布菌特異性抗原)等均可套用。有人套用2-巰基乙醇試驗來鑑別自然感染和菌苗免疫，但尚待研究。

(6)皮內試驗為遲發性超敏反應。發病後2～3周開始出現陽性，痊癒後仍能持續數年至20年，故陽性時不能鑑別是現症患者還是既往感染，一般僅用於流行病學調查。但陰性時則不支持本病的診斷。

4.分子生物學檢查 近年來有人套用能擴增編碼Mr為31×103布魯菌抗原的223bp基因片段的引物進行PCR法以診斷布病。認為特異性與靈敏性均很好。除Ochrobactrum spp外，其他在血清學和種系發生學(phylogenesis)與布魯菌有關的其他微生物均陰性。有人對31例布氏菌病患者及45例健康人進行此種檢測，結果特異性100%，陽性率97%，而且發現血清的陽性率高於全血。最近又有人套用套式(nest)PCR，認為可檢測到30個細菌，且無交叉反應。

其他輔助檢查：

組織病理可在網狀內皮系統如淋巴結、脾、肝產生上皮樣細胞肉芽腫。皮損的組織學變化常無特異性，血管周圍有強烈炎症反應，血管內皮明顯增生，肉芽腫形成。

併發症

1.血液系統 貧血，白細胞減少，血小板減少比較常見，嚴重的全血減少主要由細胞吞噬作用(cytophagocytosis)引起，骨髓中的肉芽腫也可能起一定作用。血小板減少性紫癜的發生率約1%～4%，有時非常嚴重且持續時間很長而需要皮質激素或切脾治療。

2.眼睛 葡萄膜炎、視神經炎、視神經盤水腫及角膜損害均有報告，免疫複合物可能是葡萄膜炎的病因，多見於慢性布氏菌病。

3.神經系統 發生率約3%～5%。可見腦膜炎、腦膜腦炎、脊髓炎、多發性神經根性神經病(polyradiculoneuropathy)等。腦膜炎時腦脊液的變化類似結核性腦膜炎：腦脊液中淋巴細胞增多，蛋白質增多，葡萄糖輕度減少；細菌培養及抗體檢測均可陽性。

4.心血管系統 主要為心內膜炎，主要侵犯主動膜瓣。50%的患者為主動膜瓣原來就有病者，病死率較高。此外，偶可見心肌炎、心包炎、主動脈炎等。妊娠婦女罹患布病會不會妊娠的自然終止，還有不同意見。但多數認為，如不進行抗菌治療，則是會引起的。流產，早產，死產均可發生。此外，肝膿腫、脾膿腫、肺炎、腎小球腎炎、胸膜炎等均有人報告。胸腔積液的改變類似結核性胸膜炎，包括腺苷脫氨酶(ADA)的升高。

預後

本病的預後良好。未經抗菌藥物治療的病死率也就2%～3%。經抗菌藥物治療後更很少病死。病死的主要原因是心內膜炎，嚴重的神經系統併發症，全血細胞減少症等。急性期患者中大多數均於3～6個月內恢復健康，部分患者的病程可長達1年以上。慢性期患者治療較困難，有時可遺有關節病變和肌腱攣縮而使肢體活動受限。

發病機制

研究很多，但迄今尚未完全闡明。一般認為，布魯菌經皮膚黏膜侵入人體後，主要經淋巴管侵入局部淋巴結生長繁殖並被巨噬細胞吞噬，如在該處未被消滅則形成感染灶，經大量生長繁殖後衝破淋巴結屏障而進入血液循環，在血循環中布魯菌繼續生長、繁殖、死亡、釋放內毒素，遂產生菌血症，毒血症。內毒素在急性期症狀的發生中起重要作用，1mg內毒素可使體溫上升至40.5℃並引起嚴重的全身症狀。此時如人體的免疫功能正常，可通過T細胞、巨噬細胞和特異性抗體的聯合作用將細菌清除而痊癒。如果特異性免疫功能不能將細菌清除，則細菌可隨血液，特別是巨噬細胞進入各器官組織形成感染灶或遷徙性病灶。病灶中的細菌又可多次進入血液循環而形成復發和各種變態反應性表現。至慢性期，則細菌主要局限於各器官組織，形成局部病變。也可能細菌已被清除，而由變態反應引起局部病變。布魯菌主要寄生於細胞內，抗菌藥物不易進入而發揮作用，這可能是難以根治的原因之一。本病的病理變化極為廣泛，幾乎所有器官組織均可被侵犯。其中以單核吞噬細胞系統最為常見。在急性期常有瀰漫性細胞增生，慢性期則可出現由上皮細胞、巨噬細胞、漿細胞及淋巴細胞組成的肉芽腫。這種肉芽腫和人類結節病的病變類似，無乾酪樣壞死，乃本病的典型病變。其餘如心血管系統、運動系統、生殖系統、神經系統等均常有輕重不等的病變。