布南色林

布南色林是一種化學物質，分子式C₂₃H₃₀FN₃。臨床用於治療 精神分裂症。

基本信息

中文名稱：布南色林

中文別名：布南瑟林;2-(4-乙基-1-哌嗪基)-4-(4-氟苯基)-5,6,7,8,9,10-六氫環辛[b]吡啶;布蘭色林;

英文名稱：Blonanserin

英文別名：2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine;

2-(4-ethylpiperazin-1-yl)-4-(4-fluorophenyl)-5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[b]pyridine;

CAS號：132810-10-7

分子式：C₂₃H₃₀FN₃

分子量：367.50300

精確質量：367.24200

PSA：19.37000

LogP：4.69150

分子結構:

分子結構

物化性質

糾錯

密度：1.095 g/cm³

沸點：540.8ºC at 760mmHg

閃點：280.9ºC

折射率：1.557

蒸汽壓：9.21E-12mmHg at 25°C

布南色林相關藥品說明書概況信息

藥品名稱

通用名稱：布南色林片

英文名稱：Blonanserin Tablets

漢語拼音：Bunanselin Pian

成份

化學名稱：2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氫-環辛【b】吡啶

化學結構式：

分子式：C₂₃H₃oFN₃

分子量：367.50

性狀

本品為白色片。

適應症

精神分裂症。

規格

4mg

用法用量

一般成人的初始劑量為每次4mg,每日兩次，餐後口服。根據患者的年齡及症狀，可適當增減劑量，維持劑量為每日8~16mg，每日劑量不應超過24mg。

與用法、用量相關的注意事項：

（1）本品的吸收容易受到食物的影響。由於本品的有效性及安全性是在餐後服用 的條件下進行的確證，因此應指導患者餐後服藥。（與餐後服藥相比較，空腹服 藥的吸收率較低，藥效有可能下降。另外，如從空腹服藥轉為餐後服藥，可能會 導致血藥濃度大幅上升。該點請參考【藥代動力學】及【臨床試驗】。）

（2）應謹慎觀察患者對藥物的反應以調節用藥量，本品用藥量應控制在最低必要水平。

不良反應

在本品臨床試驗中，891例中有673例（75.5% ）出現了包括實驗室檢查值異常在 內的不良反應。主要不良反應有震顫、運動遲緩、唾液分泌過多等帕金森綜合徵 （35.0% ）、靜坐不能（24.1% ）、失眠（22.4% ）、催乳素升高（19.6% ）、 運動障礙（14.0% ）、嗜睡（11.8%）.焦慮、煩躁、易激惹（11.2% ）等。

（1 ）嚴重不良反應

1 ）惡性綜合徵（<5%）

如出現運動不能、緘默、過度的肌肉強直、吞咽困難、心動過速、血壓波 動、多汗等症狀，並隨後出現發熱時，.應立即停止用藥，在進行身體降溫、 補充水分等全身管理的同時，進行適當的處置。惡性綜合徵發作時多見白 細胞增加及血清肌酸激酶CK （肌酸磷酸激酶CPK ）升高，有時還會出現伴 有肌紅蛋白尿的腎功能降低。嚴重時還會出現持續的體溫過高、進而轉為 意識混亂、呼吸困難、循環性虛脫、脫水症狀、急性腎損傷、最終死亡的 情況。

2）遲發性運動障礙（<5% ）

長期服用可能出現口周不自主的重複運動。如出現這種症狀，應考慮減少 劑量或者停止服用本品。另外，即使停止服藥後這種症狀仍可能持續出現。

3）麻痹性腸梗阻（發生率不明）

本品可能會出現腸道麻痹（表現為食慾下降、噁心、嘔吐、嚴重便秘、腹 脹、腹部鬆弛、腸內容物滯留等症狀），進而導致麻痹性腸梗阻。如出現 麻痹性腸梗阻症狀，應採取停止服用本品等適當的處置。另外，本品的動 物試驗（犬）結果表明，本品有止吐作用，使得噁心、嘔吐症狀變得不明 顯，應加以注意。

4）抗利尿激素分泌失調綜合徵（SIADH）（發生率不明 ）

可能出現伴有低鈉血症、血液低滲透、尿鈉升高、高滲尿、驚厥、意識混

亂的抗利尿激素分泌失調綜合徵（SIADH ）。若出現該情況應採取停止給 藥、限制水分攝取等適當處置。

5） 橫紋肌溶解（發生率不明）

可能出現橫紋肌溶解，因此，如患者出現肌痛、乏力、CK（CPK）升高、 血中或尿中肌紅蛋白升高等，應立即停止用藥，並進行適當的處置。另外， 應注意橫紋肌溶解導致的急性腎損傷的發生。

6） 粒細胞缺乏症、白細胞減少（發生率不明 ）

可能出現粒細胞缺乏症及白細胞減少，因此應注意觀察，如出現異常，應 採取停止服用本品等適當處置。

7） 肺栓塞、深靜脈血栓（發生率不明）

有報告表明，抗精神病藥品可能導致肺栓塞、靜脈血栓形成等血栓栓塞， 因此應注意觀察，如出現呼吸短促、胸痛、肢體疼痛、水腫等症狀時，應 採取停止服藥等適當處置。（參考“重要基本注意事項”）

8） 肝臟功能異常（發生率不明）

可能出現伴有天門冬氨酸轉氨酶AST （GOT）、丙氨酸氨基轉移酶ALT （GPT ）、γ谷氨醯轉肽酶（γ-GTP ）、鹼性磷酸酶（ALP ）、膽紅素等升高的肝臟功能異常，因此應注意觀察，如發現異常應採取停止用藥等 適當處理。

（2） 嚴重不良反應（其他抗精神病藥）

高血糖、糖尿病性酮症酸中毒、糖尿病昏迷

相關報告表明，其它抗精神病藥可導致高血糖及糖尿病惡化，進而導致糖 尿病性酮症酸中毒及糖尿病昏迷，而服用本品時也觀察到了血糖升高的情況，因此應注意觀察患者是否出現口渴、煩渴、多尿、尿頻等症狀，同時 還應測定血糖等，如出現異常，應採取停止服藥、給予胰島素等適當處置。 （參考“慎重用藥"及"重要基本注意事項”）

（3） 其他不良反應

如患者出現下列不良反應，應根據情況採取減少劑量或停止服藥等適當的處置。

注1:均為上市後的自發報告，因此發生率不明。

注2:如出現異常，應採取停止服藥等適當處置。

注3:注意觀察，慎重用藥。

注4:如出現此類症狀，應根據情況採取減少劑量、或給予抗帕金森藥等適當處置。

禁忌

下列患者禁止使用本品

（1） 處於昏迷的患者（可能導致昏迷惡化）。

（2） 處於如巴比妥酸衍生物等中樞神經抑制劑強烈作用下的患者（會增強中樞神 經抑制作用）。

（3） 正在服用腎上腺素、唑類抗真菌藥（伊曲康唑、伏立康唑、咪康唑、氟康唑、 磷氟康唑）或人類免疫缺陷病毒（HIV ）蛋白酶抑制劑（利托那韋、茚地那 韋、洛匹那韋和利托那韋合用製劑、奈非那韋、沙奎那韋、達蘆那韋、阿扎 那韋、呋山那韋）、替拉瑞韋、可比司他的患者（參考【藥物相互作用】）。

（4） 對於本品的成分有既往過敏史的患者。

注意事項

1. 慎重用藥（對於下列患者應慎重用藥）

1. 患有或可能患有心血管系統疾病或低血壓的患者（可能會導致血壓暫時降低）。
   
2. 帕金森病患者（可能會導致錐體外系症狀惡化）。
   
3. 癲癇等驚厥性疾病患者或者有既往病史的患者（可能會導致驚厥閾值降低）。
   
4. 有既往自殺未遂或者有自殺想法的患者（可能會導致症狀惡化）。
   
5. 肝臟疾病患者（可能會導致血藥濃度升高）。
   
6. 糖尿病患者或有既往病史的患者、有糖尿病家族史、高血糖、肥胖等糖尿病危險因素的患者（可能會導致血糖升高）。
   
7. 老年患者（參考【老年用藥】）。
   
8. 藥物性超敏反應患者。
   
9. 伴有脫水、營養不良症狀等身體衰弱的患者（容易導致抗精神病藥惡性綜合徵）。
   
10. 2. 重要基本注意事項
    

（1） 本品可能導致嗜睡、注意力下降、精神不集中、反射運動能力降低等，因此 服用本品的患者應注意不要進行駕駛等伴有危險的機械操作。

（2） 可能出現興奮狀態、誇大、敵意等精神分裂症陽性症狀惡化，因此治療時應 注意觀察患者，如有惡化，應採取更換其它療法等適當的處置。

（3） 由於本品的代謝容易受肝藥酶影響，可能導致血藥濃度大幅上升，因此對於 正在服用CYP3A4強抑制劑（如唑類抗真菌藥、HIV蛋白酶拮抗藥等）的患者，不能給予本品（參考【藥物相互作用】）。另外，對於肝臟疾病患者（參 考“慎重用藥”）及老年患者（參考【老年用藥】），以及與具有CYP3A4 抑制作用的藥物合併用藥的患者，可能出現血藥濃度升高的情況，因此應在 密切觀察患者的基礎上慎重用藥。

（4） 服用本品可導致血糖升高，另外有報導表明，同類藥品可導致高血糖及糖尿 病惡化、甚至最終出現糖尿病酮症酸中毒及糖尿病昏迷。因此在服用本品的 過程中，應注意患者是否出現口渴、煩渴、多尿、尿頻等症狀。特別是對於 糖尿病患者、有既往病史或者具有糖尿病危險因素的患者，應密切觀察血糖 值的變化（參考"慎重用藥"及"嚴重不良反應（其他抗精神病藥）”）。

（5） 在向患者給予本品時，應向患者及其家人充分說明可能出現第（4）項中所 述的不良反應，並注意指導患者及其家屬注意如出現口渴、煩渴、多尿、尿 頻等的異常，應立即停止使用本品並接受醫師診查（參考"慎重用藥”及“嚴重不良反應（其他抗精神病藥）"）。

（6） 有報告表明，抗精神病可能導致肺栓塞、靜脈血栓形成等血栓栓塞，因此對 於具有制動狀態、長期臥床、肥胖、脫水等危險因素的患者給藥時應注意觀 察。（參考"嚴重不良反應”）

3. 使用注意事項

對於PTP包裝（聚氯乙烯硬片/鋁箔）的藥劑，應指導患者將藥從PTP藥板中 取出後服用。（相關報告稱，由於患者誤食PTP板，堅硬且尖銳的角部剌入 食道黏膜，導致穿孔最終發生縱隔炎等嚴重的併發症。）

4. 其他注意事項

（1） 有報告表明，曾有患者在使用本品進行治療的過程中，發生原因不明的突然 死亡。

（2） 在國外實施的具有與痴呆相關的精神病症狀（該適應症未得批准）的高齡患 者為對象進行的17項臨床試驗結果表明，同類藥的非典型抗精神病藥給藥 組患者的死亡率是安慰劑組患者的1.6~1.7倍。由於本品未進行相關研究， 因此尚不能明確其關聯性。另外，在國外進行的流行病學調查的結果表明， 典型抗精神病藥與非典型抗精神病藥均與患者死亡率升高具有相關性。

（3） 動物（犬）試驗結果表明，本品具有止吐作用，因此可能會使其它藥劑引起 的中毒、腸阻塞、腦腫瘤等的嘔吐症狀變得不明顯。

（4） 嚙齒類動物（小鼠、大鼠）104周經口給藥的致癌性試驗中，小鼠（1mg/kg/ 日以上）的乳腺腫瘤、垂體瘤以及大鼠（1mg/kg/日 ）的乳腺腫瘤發生率均表現出上升趨勢。這些所見，眾所周知是嚙齒類動物由於催乳素關聯所致的變化。

孕婦及哺乳期婦女用藥

（1） 對於孕婦或可能懷孕的婦女，只有在服用本品的益處大於危險的情況下才能 用藥。（本品在妊娠期間給藥的安全性尚未確立。有報告稱，於妊娠後期給 予抗精神病類藥品時，出現了新生兒餵養障礙、嗜睡、呼吸系統疾病、震顫、 張力減低、易激惹等戒斷症狀及錐體外系症狀。）

（2） 哺乳期婦女在服用本品期間應停止哺乳（動物試驗（大鼠）結果表明，本品可從乳汁分泌）。

兒童用藥

本品在18歲以下的兒科人群中的安全有效性尚未確立。

老年用藥

老年患者通常生理功能較弱，容易出現錐體外系症狀，因此應密切觀察患者狀態，慎重用藥。

藥物相互作用

本品主要通過藥物代謝酶CYP3A4代謝（參考【藥代動力學】）。

1. 合併用藥禁忌
   

2.合併用藥注意事項

藥物過量

目前尚缺乏藥物過量的臨床資料。

臨床試驗

本品進行了以利培酮及氟哌啶醇為對照藥的雙盲對照試驗。對受試者分別給予本 品（8~24mg ）或對照藥（利培酮2〜6mg或氟哌啶醇4〜12mg ），每日2次（早、 晚餐後）。最終評價時陽性陰性症狀評價量表（Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS ）的總分變化、改善率及每日平均給藥量如下所示。在與利培酮的比較試驗當中，以PANSS總評分變化（△=-7）作為療效的主要評價指標；在與 氟哌啶醇的比較試驗當中，以改善率（△=10%）作為療效的主要評價指標，試驗結果驗證了本品相對於對照藥的非劣效性。

A）平均值±標準偏差

共進行了三項長期給藥試驗。各試驗的改善率的變化情況及最終評價時的改善率如下所示。

藥理毒理

藥理作用

布南色林為多巴胺受體及5-羥色胺受體拮抗劑。體外受體結合試驗結果顯 示，布南色林對於多巴胺匕受體亞型（D₂、D₃）及5-HT_2A受體表現出親和性。其 主要代謝產物N-脫乙基體對於多巴胺D₂受體亞型（D₂、D、）及5-HT_2A受體也表 現出親和性，但對多巴胺D₂受體的親和性僅為布南色林的1/10左右。另外，N- 脫乙基體對於5-HT_2c受體及5-HT₆受體也表現出親和性。但布南色林及N-脫乙基體對於腎上腺素α₁、組胺H₁、蕈毒鹼M₁等受體的親和性較低。

毒理研究

遺傳毒性：

布南色林Ames試驗、CHL/IU細胞染色體異常試驗及小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：

大鼠及家兔生殖發育毒性試驗結果未見布南色林具有致畸性。

致癌性：

雌雄大鼠連續104周，每日1次經口給予布南色林0.1、0.3及1mg/kg，雌性 動物的高劑量（1mg/kg/日）組乳腺瘤發生率升高。另外，雌雄小鼠連續104周, 每日1次經口給予布南色林1、3及10mg/kg，雌性動物在所有劑量水平下乳腺瘤 以及垂體瘤的發生率升高。

在大鼠以及小鼠中觀察到的這些變化，為多巴胺仏受體阻斷作用的藥物對嗤 齒類動物進行給藥時常見的變化，認為是由於催乳素分泌亢進所導致。

依賴性：

布南色林大鼠身體依賴性試驗中未見身體依賴性的形成。猴胃內自身給藥試 驗中，將布南色林換成替代介質後，4隻動物中有1隻出現與強化消除抗拒相似的、 一過性自身給藥次數增加的現象。但在布南色林的自身給藥期內，並未出現可判 斷為強化效應陽性的、自身給藥次數增加的現象，可以認為布南色林導致人體產 生藥物依賴或者藥物濫用的可能性較低。

藥代動力學

1.血藥濃度

（1）單次給藥（空腹給藥）

（健康成人8例、空腹單次給藥）

a ）中值（最小值-最大值）

b ）平均值±標準偏差

（2）單次給藥（餐後給藥）

餐後給藥時的Cmax及0-12小時的藥物濃度-時間曲線下面積（AUC_0-12）分別 是空腹給藥時的2.68倍及2.69倍。儘管餐後給藥時的Tmax及平均滯留時間 （MRT）與空腹給藥相比有明顯延長，但是消除速率常數（kel ）未見差異。

（健康成人12例，2mg—次給藥）

（3）多次給藥（餐後給藥）

（健康成人10例，每次2mg,每天2次（早晚餐後各一次），共10天重複給藥）

a）中值（最小值-最大值）

b）平均值±標淮偏差

（注）本品批准的單次劑量為4mg起，日劑量一般為8~16mg,最大劑量為24mg。

2. 吸收率（參考）

84% （大鼠）

3. 血清蛋白結合率

99.7%以上（體外，人血清，10ng/mL~2μg/mL,平衡透析法）

4. 主要代謝產物及代謝途徑

主要代謝產物：N-脫乙基體（體內藥理活性：原型藥的1/4.4〜1/25）

7,8位羥基化物及相應的葡醛酸結合物（參考）

腦內主要有原型藥及N-脫乙基體（大鼠、犬、猴）。

代謝途徑：布南色林主要經哌嗪環N-脫乙基化及N-氧化、環辛烷環氧化，此 後通過結合反應或哌嗪環的開環等廣泛代謝。

5. 排泄途徑及排泄率

排泄途徑：經尿及糞便排泄。

排泄率：對於外國健康成人6例，於早餐2小時後單次給予C標記布南色林 4mg,尿中及糞便中檢測出的放射能分別約為所給予放射能的59%及30%。尿 中未發現原型藥，檢測出的主要代謝產物為幾種葡醛酸結合物。另外，糞便中 檢測出少量原型藥（占糞便中放射能的5%以下）。

6. 代謝酶

細胞色素P-450分子類：CYP3A4（原型藥哌嗪環N-脫乙基化及環辛烷環氧化）

7. 藥物相互作用

合併服用紅黴素時的藥代動力學結果

（健康成人12例，本品2mg於早餐後給藥）

a） 中值（最小值-最大值）

b）平均值±標準偏差

c） 從本品給藥前7天到本品給藥前1天為止，按1200mg/日（分4次）的劑量， 反覆服用紅黴素。此後服用本品時合併服用紅黴素300mg。

合用葡萄柚汁時的藥代動力學結果

（健康成人12例，本品2mg於早餐後給藥）

a） 中值（最小值-最大值）

b） 平均值±標準偏差

c）於本品給藥前60分鐘及本品給藥時，服用200mL葡萄柚汁。

（外國人試驗結果）

合併服用酮康唑時的藥代動力學結果

（健康成年外國人12例，本品2.5mg於早餐後給藥）

a）中值（最小值-最大值）

b）平均值±標準偏差

c）從本品給藥前7天到本品給藥當天為止，按400mg/曰的劑量反覆服用酮康 唑。

（注）本品批准的單次劑量為4mg起，日劑量一般為8〜16mg，最大劑量為24mg。

貯藏

密封，不超過25℃保存。