尾加壓素II對鹽抵抗Dah1大鼠的血壓調節作用及機制研究

《尾加壓素II對鹽抵抗Dah1大鼠的血壓調節作用及機制研究》是依託北京大學，由張愛華擔任負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：尾加壓素II對鹽抵抗Dah1大鼠的血壓調節作用及機制研究
• 項目負責人：張愛華
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：面上項目

項目摘要

我們前期研究觀察到部分透析患者容量擴張可維持血壓正常，這種現象稱為容量抵抗，主要原因是總外周阻力下降所致，但其發生機制不清。尾加壓素II（UII）是一種生長抑素樣環肽，給SD大鼠輸注後可引起顯著降壓效應，我們既往研究發現容量抵抗的腹膜透析患者血漿尾加壓素的水平顯著升高。本項目擬選用Dahl鹽抵抗大鼠模擬臨床上觀察到的容量敏感性高血壓和容量抵抗性正常血壓，並與鹽敏感Dah1大鼠做對照，觀察兩種模型動物在給予高鹽飲食後的血漿 UII水平和血壓有無差異， 兩種動物的離體血管對UTII的效應及血管收縮與舒張的信號通路，UIImRNA在兩種模型動物的腎臟、心臟及胸主動脈的表達有無差異，以及干預UTI的作用（套用UT受體拮抗劑Urantide 靜脈輸注，以及UT受體基因敲除）後血壓的變化，證實UTII參與Dah1鹽抵抗大鼠高鹽負荷後血壓的調節，通過內皮依賴的一氧化氮途徑,從而闡明透析患者容量抵抗的機制

結題摘要

我們前期研究發現部分透析患者容量擴張但可維持血壓正常，主要原因是總外周阻力下降所致，但其發生機制不清。我們提出假想是尾加壓素Ⅱ（UⅡ）在血壓調節中發揮了作用。本項目研究了105例腹膜透析患者，並選用Dahl鹽抵抗（SR）大鼠模擬臨床上觀察到的容量超負荷而血壓維持正常的狀況，並與Dah1鹽敏感（SS）大鼠做對照，並研究離體血管，觀察UⅡ對離體主動脈的作用及信號通路，以及干預UII的作用（UII受體基因敲除）後血壓的變化。 我們的結果首次發現：1.收縮壓低於130mmHg的腹膜透析患者，其血漿UII濃度明顯升高。研究還表明，UII濃度在血壓維持正常的容量超負荷患者中顯著高於表現為高血壓的容量超負荷患者。2.高鹽負荷後SS大鼠血壓顯著上升，而SR大鼠的血壓無明顯變化，血漿及尿的 UII水平顯著高於SS大鼠；24小時尿鈉排泄和肌酐清除率亦顯著升高；基線時兩種大鼠在腎臟的表達並無差異；UII及受體的表達主要位於腎小管上皮細胞；高鹽負荷後SR大鼠的腎臟UII及UII的受體GPR14的mRNA和蛋白的表達顯著明顯高於SS大鼠，主動脈UII的受體表達無差異，而SR大鼠腸系膜上動脈上UII受體的表達上調。3.離體血管實驗顯示：小劑量的UII（5nm）對離體的SR及SS大鼠主動脈均有收縮功能，大劑量UII（100 nM）均有輕度舒張功能，且兩種動物的離體血管收縮和舒張能力無顯著差異；使用一氧化氮氧合酶抑制劑L-NAMEI可以抑制UII介導的血管舒功能，阻斷一氧化氮途徑後，UII對SR大鼠主動脈的收縮功能強於SS大鼠。Western blot結果顯示UII介導SR大鼠主動脈收縮信號鈣調蛋白和Rho相關蛋白激酶1 （ROCK1）的表達顯著下調。4.UⅡ受體敲除的小鼠，高鹽負荷第4周起，收縮壓顯著高於野生普通型小鼠，而24小時尿鈉排泄量及肌酐清除率顯著降低。 本研究首次在國際上證實UII在容量超負荷而血壓正常的腹膜透析患者發揮作用；還在高鹽負荷後SR大鼠的血壓調節中發揮作用，經內皮依賴的一氧化氮途徑舒張血管，除此以外，UII還通過增加腎小球濾過率促進尿鈉排泄，以及直接促進腎小管上皮細胞對鈉的排泄來調節血壓。本研究發現了腎臟病合併高血壓的新發病機制及新的干預靶點。 通過本項目資助已發表SCI收錄論文6篇，已接收1篇，培養畢業研究生2名，還有3名研究生在讀。