1936年至1937年史密斯在印第安納的聖母大學(University of Notre Dame in Indiana)學習攝影課程。畢業之後,他先後在《惠科塔老鷹報(the Wichita Eagle)》和《惠科塔燈塔報(the Wichita Beacon)》工作,後來成為紐約《新聞周刊(Newsweek)》的助理攝影師(staff photographer)。他後來因為使用被認為“太小”的2.5英寸雙鏡頭反光相機而被解僱。1938年到1939年,史密斯作為自由攝影師為黑星圖片社(Black Star Agency)工作在《生活(Life)》、《柯里爾(Collier’s)》、《時尚芭莎(Harper's Bazaar)》以及其他期刊,包括《紐約時報(New York Times)》上發表照片。史密斯使用較小型的照相機,創造了一種新穎的閃光技巧,使得他能夠讓他在室內拍攝的照片看上去和自然光下或燈光下一樣。史密斯接受了在《生活》雜誌做助理攝影師的工作,於1939年開始,至1941年結束。
1944年,在西太平洋上的塞班島(Saipan),史密斯在《W·尤金·史密斯:現象和本質,一個美國攝影師的生活和工作(W. Eugene Smith: Shadow and Substance: The Life and Work of an American Photographer)》中說:“我每次按下快門,都是(對人類罪行)的詛咒和責難,同時我期望這幅照片能夠長久流傳,能夠在未來的人們的心中引起共鳴,讓他們警醒、回憶和思考。”之後,他說道:“我希望我的照片,不是對新聞事件的報導,而是對戰爭的控訴——對戰爭野蠻、墮落、殘忍地傷害人們的精神和肉體的控訴;我希望我的照片能夠成為動人而有力的催化劑,一個思考的催化劑——使這樣的罪惡和殘暴的愚蠢行徑不再發生。”
經過長時間從戰爭的傷病中恢復,史密斯在1947至1954年間繼續為《生活》雜誌工作。他受傷後的第一張照片是《通向天堂之路(A Walk to Paradise Garden)》,這是他最著名的照片之一,拍攝的是他的兩個孩子穿過一段林間小路,走向一片陽光普照的地方。這張照片被選作1955年在紐約現代美術館(Museum of Modern Art)舉辦的“人類的家庭(Family of Man)”展覽的壓軸作品。在《生活》雜誌工作期間,史密斯發表了很多重要的照片故事集,其中包括1948年的《陪審團(Trial by Jury)》,同樣在1948年的《鄉村醫生(The Country Doctor)》,1951年的《助產士(Nurse Midwife)》,以及1953年的《化學王國(The Reign of Chemistry)》和《西班牙鄉村(Spanish Village)》。這些照片為引人回味的照片故事樹立了新的標準。它們,用有力、清晰而不失美好的方式展現了諸如同情、榮耀、日常工作、出生和死亡等等人類必然經歷的人生過程和情感。他的照片被看作是普遍的象徵。史密斯關於助產士默德·卡倫(Maude Callen)故事的照片感動了美國讀者的神經,人們紛紛捐款幫助她在南卡羅來納建立了診所。攝影師們感到史密斯做出了對攝影記者個人創作的最完美的詮釋。1954年,在非洲拍攝的關於麻風病診所的醫生,阿爾伯特·史切維特茲(Dr. Albert Schweitzer)的專題,《“一個慈悲的人(A Man of Mercy)”》出版。
很快就又有了任務。1956年,史密斯受美國美國建築師協會(American Institute of Architects)的委託,拍攝一些美國當代建築的彩色照片。史密斯第二次造訪日本是1961年的訪問日立(Hitachi Corporation)公司之行。他被邀請在那裡待上一年的時間,拍攝公司和雇員。在一篇攝影大師(Masters of Photography)網站上的文章中,托尼·海登(Tony Hayden)回憶起曾在1969年8月的伍德斯托克音樂節(Woodstock Festival)上見過史密斯。史密斯是在紐約完成對歌手鮑勃·迪倫(Bob Dylan)的拍攝後來到伍德斯托克的。史密斯和海登共度了在那裡的第一天下午,邊走邊拍照。海登回憶說史密斯似乎很喜歡這段平靜的時光,感覺就像在家一樣。海登寫道,“他是那么的投入,感覺就像和照相機融為一體,成為照相機的一部分,融入到他所拍攝的對象的世界中。”