小兒B型肝炎病毒相關腎炎

B型肝炎病毒相關性腎炎(HBV—associatedglomendonephritis，HBV—GN)是我國兒童常見的繼發性腎小球疾病之一，也是兒童期膜性腎病的主要病因。HBV—GN指由慢性B型肝炎病毒感染導致的免疫複合物性腎小球疾病，臨床上以不同程度蛋白尿為主要表現，可伴有鏡下血尿。

流行病學

1．發病率：HBV-GN的發生與HBV感染密切相關，HBV-GN的發病率也大致與HBV感染率高低相平行。兒童免疫功能尚未發育完善，HBV-GN發病率明顯高於成人。

2．B肝疫苗接種影響：我國兒童HBV感染率在1992年B肝疫苗納入兒童計畫免疫後顯著降低。

病理

1．病理類型分布：兒童HBV-GN的病理改變以膜性腎病(MN)為特徵，膜增生性腎小球腎炎是次常見的病理改變，其他病理類型少見，與成人HBV-GN病理改變多種多樣有區別。

2．非典型膜性腎病：HBV·GN的MN的病理特徵與原發MN不同，為“非典型膜性腎病”，常伴一定程度系膜增生，腎小球基底膜增厚呈鏈環狀但釘突不顯著。除C3、IgG沉積外，也常有IgM、IsA、CA及Clq沉積，可出現“滿堂亮”現象，呈顆粒樣沉積，沿毛細血管襻分布，也可見於系膜區”⋯。

3．HBV抗原沉積 HBV—DNA在腎小球內系膜細胞、內皮細胞、上皮細胞、腎小管、腎間質和血管均有不同程度的分布。

臨床表現

1．臨床特點：多在2—12歲發病，平均年齡為6歲，男童顯著多於女童，可高達90%.臨床大多表現腎病綜合徵(73%)，有一些表現為非腎病範圍蛋白尿和鏡下血尿。肉眼血尿、高血壓和腎功能不全較少。大多無肝臟病症狀，有近半數患兒丙氨酸氨基轉移酶升高。約半數患者c3降低，下降程度較輕。

2．血清學檢查：血清學檢查約3/4患兒為HBsAg、HBeAg、核心抗體(HBcAb)陽性(俗稱大三陽)，其餘為HBsAg、HBeAb和HBcAb陽性(俗稱小三陽)，個別為HBsAg或HBsAg伴HBeAg陽性。

診斷

確診仍依賴腎活檢

1．血清B肝病毒標誌物陽性：大多數為HBsAg、HBeAg和HBcAb同時陽性(俗稱大三陽)，少數為HBsAg、HBeAb和HBcAb同時陽性(俗稱小三陽)，個別血清HBsAg陰性但HBV-DNA陽性[B]。

2．患腎病或腎炎並除外其他腎小球疾病：大多數表現為腎病綜合徵，少數表現為蛋白尿和血尿[B]。

3．腎小球中有1種或多種HBV抗原沉積：大多有HBsAg、HBcAg或HBeAg在腎小球沉積[B]。

4．腎臟病理改變：絕大多數為膜性腎炎，少數為膜增生性腎炎和系膜增生性腎炎[B]。 確診標準為：①同時具備上述第l、2和3條依據；②同時具備上述第l、2條依據，並且第4條依據中為膜性腎病；③個別患者具備上述第2和3條依據，血清B肝病毒標誌物陰性也可確診。

治療

(一)一般治療

由於兒童B型肝炎病毒相關性腎炎有一定的自發緩解傾向，輕症患兒推薦採用利尿消腫、抗凝等一般對症治療也有可能獲得緩解。

(二)抗病毒治療

1．抗病毒治療是兒童B型肝炎病毒相關性腎炎的主要治療方法[A/I]：抗病毒治療適合血清HBV—DNA≥10’拷貝/ml(HBeAg陰性者血清HBV．DNA≥10'拷貝/m1)伴血清ALT上升超過正常上限的2倍患者。存在大量蛋白尿，血清ALT水平在正常上限的2倍內，但HBV-DNA≥105拷貝/ml也可考慮抗病毒治療

2．對兒童B型肝炎病毒相關性腎炎推薦採用重組干擾素抗病毒治療[A/I]： (1)療效的預測因素：有下列因素者常可取得較好的病毒學應答：①治療前高丙氨酸氨基轉移酶(ALT)水平； ②HBV—DNA<2×108拷貝/ml；③女性；④病程短；⑤非母嬰傳播；⑥對治療的依從性好。其中治療前HBV．DNA、ALT水平及患者的性別是預測療效的主要因素[A/I]。 (2)監測和隨訪：治療前應檢查肝腎功能、血常規、血糖、甲狀腺功能、尿常規和尿蛋白定量，血清病毒學指標包括HBV—DNA基線水平；開始治療後的第1個月，應每1—2周檢查1次血常規，以後每月檢查1次；血肝腎功能包括ALT、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)等每月檢查1次，正常後3個月1次；血清病毒學指標包括HBV．DNA和甲狀腺功能每3個月檢查1次；並定期評估精神狀態，直至治療結束。 (3)治療劑量和療程：兒童推薦劑量每次3—6MU/m2(≤10 MU/m2)，每周皮下或肌注3次，療程至少3個月。高劑量、長時間(12個月)干擾素(IFN)治療效果好於普通劑量[A/I]。 (4)不良反應及其處理方法¨ 主要不良反應包括： ①流感樣症候群：表現為發熱、寒戰、頭痛、肌肉酸痛、乏力等，可在睡前注射IFNq，或在注射IFN同時服用解熱鎮痛藥，以減輕流感樣症狀，隨療程進展，此類症狀逐漸減輕或消失[B/II a]。 ②一過性骨髓抑制：主要表現為外周血白細胞(中性粒細胞)和血小板減少。如中性粒細胞絕對數≤1．0×109/L，血小板<50×109/L，應降低IFNct劑量，1—2周后複查，如恢復，則逐漸增加至原量。如中性粒細胞絕對數<0．75×109/L，血小板<30×109/L，則應停藥。對中性粒細胞明顯降低者，可試用粒細胞集落刺激因子(G．CSF)或粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM．CSF)治療[c/II a]。 ③精神異常：可表現為抑鬱、妄想症、重度焦慮和精神病，因此，使用IFN前應評估患者的精神狀況，治療過程中也要密切觀察。抗抑鬱藥可緩解此類不良反應，但對症狀嚴重萬方數據者，應及時停用IFN[C/1Ia]。 ④干擾素可誘導自身抗體和自身免疫性疾病的產生：包括抗甲狀腺抗體、抗核抗體和抗胰島素抗體。多數情況下無明顯臨床表現，部分患者可出現甲狀腺疾病(甲狀腺功能減退或亢進)、糖尿病、血小板減少、銀屑病、白斑、類風濕性關節炎和系統性紅斑狼瘡樣綜合徵等，嚴重者應停藥[B/IIa]。 ⑤其他少見的不良反應：包括腎臟損害、心律失常、缺血性心臟病和心肌病、視網膜病變、聽力下降和問質性肺炎等，發生上述反應時，應停止IFN治療[B/II a]。

3．對不耐受或不願意干擾素注射治療的兒童HBV—GN可採用口服拉米夫定抗病毒治療[B/I]：國內外隨機對照臨床試驗表明[t3,1s．19]拉米夫定治療兒童慢性B型肝炎的療效與成人相似，安全性良好，每日口服3 ms/kS可明顯抑制HBV．DNA水平。HBeAg血清學轉換率隨治療時間延長而提高，治療l、2、3、4和5年後HBeAg血清轉換率分別為16%、17%、23%、28%和35%。治療前ALT水平較高者，一般HBeAg血清學轉換率也較高，治療時間延長也提高HBeAg血清學轉換率，但隨用藥時間的延長患者發生病毒耐藥變異的比例增高(第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%)。拉米夫定治療HBV．GN獲得肯定療效，但資料多來源於成人患者，兒童主要為少量病例報導。 ①監測和隨訪：治療前應檢查血常規、肝腎功能、磷酸肌酸激酶、尿常規和尿蛋白定量，血清病毒學指標包括HBV—DNA基線水平；開始治療後每月檢查血肝腎功能、尿常規和尿蛋白定量1次，每3個月檢查血清病毒學指標包括HBV．DNA 1次，1年以上檢查HBV多聚酶基因YMDD胺基酸序列(酪氨酸-蛋氨酸．天門冬氨酸-天門冬氨酸)中有無核酸變異。據病情需要，酌情檢測血常規和血清磷酸肌酸激酶[B/II a]。 ②治療劑量和療程：兒童每日3 mr/kg拉米夫定一次頓服，療程至少1年。無論治療前HBeAg陽性或陰性患者，於治療1年時仍可檢測到HBV—DNA，或HBV—DNA下降不到2個數量級者，應改用其他抗病毒藥治療(可先重疊用藥1—3個月)m1[B/II a]。

(三)糖皮質激素治療

對兒童B型肝炎病毒相關腎炎應以抗病毒治療為主，在抗病毒治療同時應慎用糖皮質激素治療，不推薦單用糖皮質激素治療[B/IIb]。糖皮質激素治療B型肝炎病毒相關腎炎療效有爭議.對大量蛋白尿抗病毒治療療效欠佳或病理為膜增生性腎小球腎炎的HBV-GN可以在抗病毒治療的基礎上考慮加用糖皮質激素治療。

(四)免疫抑制劑治療 考慮到免疫抑制劑特別是細胞毒性藥物激活HBV的潛在風險，對表現為膜性腎病兒童患者不推薦套用[B/IIb]。有報導聯合套用拉米夫定和嗎替麥考酚酯(MMF)或來氟米特治療成人HBV．GN安全有效，對表現為膜增生性腎小球腎炎的HBV—C．N可以在抗病毒治療基礎上加用免疫抑制劑治療，不推薦單用免疫抑制劑治療。

(五)免疫調節治療 免疫調節治療是治療HBV-GN的重要方法之一，在抗病毒治療同時套用免疫調節劑如胸腺肽可提高HBeAg血清學轉換率。

(六)中醫中藥治療 中醫中藥有一定腎臟和肝臟保護甚至抗病毒作用，在我國套用廣泛，可輔助治療兒童HBV·GN，但多數藥物缺乏嚴 格隨機對照研究，其治療效果尚需進一步驗證，不作為主要治療手段Ⅲ1[B/Ⅱa]。