先天性腎上腺皮質增生症(congenital adrenal cortical hyperplasia，CAH)是由於腎上腺皮質激素生物合成酶系中某種或數種酶的先天性缺陷，使皮質醇等激素水平改變所致的一組疾病。常呈常染色體隱性遺傳。由於皮質醇水平降低，負反饋抑制垂體釋放ACTH的作用減弱，致ACTH分泌過多，腎上腺皮質增生和分泌過多的該酶作用前合成的激素和前體物。其臨床表現和生化改變取決於缺陷酶的種類和程度，可表現為糖、鹽皮質激素和性激素水平改變和相應的症狀、體徵和生化改變，如胎兒生殖器發育異常、鈉平衡失調、血壓改變和生長遲緩等。 按缺陷酶的種類，可分為5類：①2l-羥化酶(CYP21)缺陷症，又分為典型失鹽型、男性化型及非典型型等亞型；②11β-羥化酶(CYP11β)缺陷症，又可分為Ⅰ和Ⅱ型；③3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷症；④17α-羥化酶(CYP17)缺陷症，伴或不伴有17，20-裂鏈酶(17，20LD)缺陷症；⑤膽固醇碳鏈酶缺陷症。 臨床上以21-羥化酶缺陷症為最常見，占90%以上，其發病率約為1/4500新生兒，其中約75%為失鹽型，其次為11β-羥化酶缺陷症，約占5%～8%，其發病率約為1/5000～7000新生兒。其他類型均為罕見。
症狀體徵,用藥治療,飲食保健,預防護理,病理病因,疾病診斷,檢查方法,併發症,預後,發病機制,
症狀體徵
因P450c21缺乏程度不同，21OHD分為典型的失鹽型和單純男性化型及非典型(遲髮型或輕型)三種。
1.典型的21-OHD的臨床表現
(1)單純男性化型：P450c21部分性缺乏，占21-OHD患者總數25%。血Aldo和皮質醇(F)合成部分受阻，在反饋性ACTH分泌增加情況下，尚能維持Aldo，F接近正常水平或低於正常。臨床上無明顯的失鹽症狀出現，主要的臨床表現為雄激素增高的症狀和體徵。出生時外生殖器似正常，少數有輕度的陰莖增大，陰囊色素沉著。這些患兒隨著年齡增大，往往2歲後出現明顯的雄激素過多的體徵，陰莖粗大，但由於雄激素增高並非促性腺激素分泌增加所致，故睪丸並無增大，這與真性性早熟完全不同，後者伴睪丸明顯發育。女性可表現為陰蒂肥大，伴或不伴陰唇融合，嚴重者陰唇完全融合似陰囊，陰蒂肥大似陰莖，尿道開口於肥大的陰蒂下(似尿道下裂)，外觀似男性外生殖器但未能觸及睪丸，而內生殖器仍為女性。無論男女21-OHD，由於雄激素異常增高，一般在4～7歲可明顯出現鬍鬚、陰毛、腋毛，有的甚至在嬰兒期出現陰毛髮育。此外，出現體臭、禿髮、痤瘡等。由於ACTH增高，在皮膚皺摺處有不同程度色素沉著。由於雄激素增高，患兒早期身高增長加速，超過同年齡、同性別正常小兒，身體強壯，似“小大力士”，以後隨著骨骺成熟提前，早閉，導致最終成人身高明顯低於正常。
(2)失鹽型：P450c21完全缺乏，占21-OHD患者總數約75%。臨床上除出現單純男性化型的一系列臨床表現外，還可因Aldo嚴重缺乏導致失鹽的症狀出現。往往在生後1～4周出現失鹽症狀，又由於同時伴有皮質醇合成障礙，往往出現不同程度的腎上腺皮質功能不足表現，如嘔吐、腹瀉、脫水和嚴重的代謝性酸中毒，難以糾正的低血鈉、高血鉀症，如不及時診治則導致血容量降低、血壓下降、休克，循環功能衰竭。隨著年齡增大，一般在4歲後，機體對失鹽的耐受性有所增加，失鹽現象逐漸改善。
因失鹽型比單純男性化型CAH更易引起注意，且能得到更早治療，Wyk JJV等調查發現，失鹽型者成年最終身高為(156.8±6.6)cm，單純男性化型者最終身高(153.3±5.4)cm；約1/3 CAH者最終成人身高均低於正常標準身高第3百分位或明顯低於其父母平均身高。一些未治療的或治療不當的男性患兒，由於增高的雄激素水平對下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamus-pituitary-gonads axis)的成熟抑制，導致睪丸發育欠佳和成年後患無精子或少精子症；有少數男性患者伴有真性性早熟。
2.非典型(遲髮型或輕型)21-OHD 該型其P450c21活性為正常人20%～50%。CAH中該型約占1/3。多見於白種人婦女。這些患者在出生後無臨床症狀，外生殖器正常，隨著年齡增大，多在兒童期或成年期，漸漸出現雄激素增高的體徵。多毛、月經初潮延遲、繼發性月經過少或閉經。男孩較早出現鬍鬚，陰毛，痤瘡，精子減少可導致生育能力障礙。因此非典型21-OHD是引起男女生育能力下降的一個原因，女性繼發性閉經或月經量減少，對於患有多囊性卵巢綜合徵婦女及所有生育能力障礙者最好做CAH的篩查診斷。
用藥治療
1.糖皮質激素 P450c21缺乏的CAH患兒一經診斷，應立即給予糖皮質激素，如氫化可的松(HC)或醋酸可的松治療。尤其是新生兒，開始治療劑量宜大些，足以抑制ACTH分泌。兒童一般口服劑量10～20mg/(m2·d)，稍大於生理需要量，總量一般分2～3次，早1/2，午、晚各1/4。一般CAH患者均需要較大劑量糖皮質激素才能抑制ACTH及雄激素水平，為了達到較好治療效果，使腎上腺皮質維持在低反應狀態，對於控制不理想者須給予一段時間的高劑量HC[20～25mg/(m2·d)]以達到適當程度的腎上腺萎縮，以後再給予接近生理需要的劑量維持。糖皮質激素劑量仍應根據身高速率、骨成熟、17-OHP、雄烯二酮、睪酮、血皮質醇等指標綜合分析來調整。如患者已進入至成年期(＞16歲)，此時骨骺已閉，可在睡前給予一次0.25～0.5mg地塞米松以抑制次日清晨ACTH分泌。在應激狀態下，應增加糖皮質激素劑量至原劑量2～3倍，避免發生腎上腺皮質功能減退危象。
女性患者需終生糖皮質激素替代治療；單純男性化型CAH的男性患者至成人期，已達到最終身高，故可中斷治療。但遇到應激時應根據輕重程度適當補充一些糖皮質激素；失鹽型者，無論男女均應終生治療。對於伴有真性性早熟者，同時給LHRH-a治療，劑量4μg/(m2·d)。
在糖皮質激素治療的同時給予鹽皮質激素(如9α-FHC)，可明顯改善失鹽狀態，且有利於改善臨床其他症狀和體徵，減少糖皮質激素劑量，避免引起庫欣面容和生長障礙。新生兒及嬰兒對失鹽耐受性差，需要較大劑量9α-FHC 0.15～0.3mg/d，有時每天需飲食中加入1～2g鹽；小齡兒童劑量為0.05～0.15mg/d。
2.急性腎上腺皮質功能衰竭處理
(1)糾正脫水：輕、中度脫水，在初2h內靜滴5%～10%葡萄糖生理鹽水20～40ml/kg。
(2)糾正低血鈉：補鈉量(mmol/L)=(135一測得值)×0.6×體重計算，初8～12h給予總量的一半，余半量放入維持量中補給；可用9α-FHC 0.05～0.1mg/d口服；對於輕度低血鈉，＜2歲可口服NaCl 0.1～0.2g/kg，＞2歲可從食物中攝入鹽，不必另加鹽。
(3)糾正嚴重高血鉀：按葡萄糖0.5g/kg加胰島素0.3U/kg靜滴。
(4)補充HC 100～200mg/(m2·d)或醋酸可的松125～250mg/(m2·d)，分3次口服，1周后減量，3～4周后減至維持量。
3.手術處理 21-OHD程度不同，導致女性患者外生殖器男性化程度不同，輕者出生後僅陰蒂稍有肥大，隨著外陰的正常發育而被掩蓋，無需手術；如陰蒂肥大已影響到性別判斷，那么應儘早在2歲內進行陰蒂整形手術。部分患兒同時有陰唇不同程度的融合，陰道口狹窄，故往往需在青春發育以後，必要時在婚前進行陰道成形擴張術。
飲食保健
以清淡的食物為主，不要吃過於油膩的食物。
預防護理
1.新生兒CAH的篩查 主要指新生兒21-OHD的篩查診斷。目的是預防危及生命的腎上腺皮質危象以及由此導致的腦損傷或死亡、預防女性患兒由於外生殖器男性化造成性別判斷錯誤，預防過多雄激素造成的以後身材矮小，心理、生理髮育等障礙，使患兒在臨床症狀出現之前及早得到診治。
新生兒CAH篩查方法是對每位出生的嬰兒在生後3～5天，於足跟採血，滴於特製的濾紙片上，通過用各種檢測方法，如酶聯免疫吸附法(ELISA)，螢光免疫法等測定濾紙血片中17-OHP濃度來進行早期診斷。正常嬰兒出生後17-OHP可＞90nmol/L，12～24h後降至正常。17-OHP水平與出生體重有一定關係，正常足月兒17-OHP水平在30nmol/L以下，出生低體重(1500～2700g)為一40nmol/L，極低體重(＜1500g)為50nmol/L，出生後的新生兒如合併某些心肺疾病時17-OHT也會上升，由於上述原因可導致假陽性率和召回率升高。一般篩查時17-OHP＞500nmol/L為典型CAH，150～200nmol/L可見於各種類型的CAH或假陽性。17-OHP篩查的陽性切割點仍應根據各實驗室方法制定，並通過長期觀察、總結經驗來加以調整。陽性病例需密切隨訪，通過測定血漿皮質醇、睪酮、DHEA、DHA及17-OHP水平等以確診。
2.產前診斷和治療 對CAH先症者及父母應進行21羥化酶基因分析。當母親再次懷孕時，於孕4～5周時，口服地塞米松20μg/(m2·d)(一般1～1.5mg/d)，在孕9～11周時，絨毛膜(CVS)活檢做染色體檢測，DNA進行CYP21B基因分析，如上述結果提示該胎兒為男性，雜合子或正常胎兒，可中斷地塞米松治療。羊水檢測提示胎兒為女性純合子患兒的可能性大時，那么地塞米松治療至胎兒出生為止。
病理病因
幾乎所有CYP21突變都是CYP21和CYP21P之間重組的結果(不等交換或轉換)。約20%突變等位基因攜帶缺失突變。約75%的突變等位基因是基因轉換的結果。32%的失鹽型病人一條等位基因上有大片段缺失或轉換突變，56%在一條等位基因上有內含子2的點突變引起RNA切接異常。在體外實驗中證實這些突變使21-羥化酶活性完全或幾乎完全喪失。在單純男性化型，最常見的突變等位基因(35%)為第172號胺基酸密碼子存在替代突變(Ile變為Asn)，只保有正常21-羥化酶2%～11%的活性。非經典型中最常見(39%)的突變是第281號胺基酸的突變(Val變為Leu)。
在基因型和表型之間存在著高度的相關性，因此，DNA分析在一定程度上可以預測酶活性，繼而推測臨床表現。
疾病診斷
在鑑別診斷方面：
1.主要與11β羥化酶缺乏症(11β-OHD)鑑別 11β羥化酶(P450c11β)缺乏是CAH第二位常見的類型，僅占5%～8%。在人群中其發病率1/1萬。
當CYP11B1基因缺陷時，導致11β-OHD所致CAH，腎上腺11-脫氧皮質醇(S)不能轉變為皮質醇(F)，脫氧皮質酮(DOC)不能轉變為皮質酮(S)，最終不能合成Aldo，致使血DOC及S濃度增高，DOC也是較強的瀦鈉激素，可引起高血鈉，低血鉀，高血壓，鹼中毒，通過反饋作用，腎素-血管緊張素受抑制，使Aldo合成減少，血PRA及Aldo水平下降。由於皮質醇合成受阻，可出現腎上腺皮質功能減低症狀，ACTH水平增加，雄激素即DHEA、?4-A、睪酮、尿17-KS水平增高，出現類似21-OHD的高雄激素症狀和特徵。
2.其他各種酶缺乏導致CAH的鑑別 見表1。
3.失鹽型21-OHD 與慢性腎上腺皮質功能不全(hypoadrenocorticism，Addison病)鑑別，Addison病有失鹽、皮質醇減低、性激素降低，無男性化症狀，且17-OHP正常。
4.單純男性化型CAH與下列疾病鑑別
(1)男性者應與真性性早熟鑑別：外生殖器形態類似，但後者睪丸和陰莖同時增大，接近青春發育，17-KS及睪酮達青春期水平，但17-OHP正常，FSH，LH增高。
(2)女性該型CAH需與真兩性畸形鑑別，雖外生殖器均可男性化，但後者血17-KS與睪酮等雄激素水平可正常。
(3)腎上腺雄性化腫瘤：出生後雄性化症狀逐漸發展，血雄激素水平可增高，17-OHP正常，B超或CT可發現一側腎上腺腫塊。
5.女性非典型21-OHD與多囊性卵巢綜合徵鑑別 後者多發生於生育年齡婦女，具有高雄激素症狀和體徵，且有胰島素抵抗現象；B超顯示有多個卵巢囊腫。
檢查方法
實驗室檢查：
1.ACTH1～24興奮試驗 對於經典型21-羥化酶缺陷症病人，根據臨床表現和基礎17-OHP，一般可以明確診斷。血清17-OHP基礎值不能提供足夠的診斷依據時，有必要進行ACTH1～24興奮試驗。一般而言60min時17-OHP水平在10ng/ml以上考慮非經典型21羥化酶缺陷症的診斷。每個實驗室都應根據21羥化酶缺陷症雜合子攜帶者和正常人確定出自己的診斷標準。
對於新生兒。如果根據外生殖器兩性畸形懷疑CAH，ACTH1～24興奮試驗必須推遲到出生24h後進行。如果在出生後馬上取標本則會有較高的假陽性率和假陰性率。
ACTH1～24興奮試驗還有助於鑑別診斷。在其他酶缺陷的CAH病人中17-OHP也會升高，如11β-羥化酶缺陷症或3β-羥類固醇脫氫酶缺陷症。為了鑑別各種酶缺陷，最好的方法是在0，60min檢測17-OHP，DOC，皮質醇及11-脫氧皮質醇、17-羥孕烯醇酮、DHEA和雄烯二酮。如果是幼小的嬰兒，採血量是個問題，則可以只在60min時取血。前體物質與產物的比值對鑑別各種酶缺陷尤為有用。如果診斷仍不明確，應該對患者進行試驗性治療，然後在糖皮質激素部分減量或完全終止後再次檢查。
2.失鹽的檢查 PRA(血漿腎素活性)值升高，特別是PRA與24h尿醛固酮比值增加標誌著醛固酮合成障礙。在循環血中ACTH，17-0HP和孕酮水平高，但醛固酮水平正常的病人中這些指標也會升高，這樣沒有很好控制的單純男性化病人生化表現會與失鹽型混淆。鹽皮質激素治療可以對這些病人腎上腺抑制，有助於二者的鑑別。理想狀態下，血漿和尿醛固酮水平應該與PRA和鈉平衡相關，從而有助於對臨床類型的準確判斷。在分析腎素水平的意義時，必須注意新生兒正常值高於年齡較大的兒童。
3.用於診斷和監測21-羥化酶缺陷症的其他激素 其他一些生化診斷實驗可供考慮，但目前很少能廣泛開展。21-脫氧皮質醇能夠檢測出超過90%的CAH攜帶者。雄激素代謝物(3α-雄烷二醇葡萄糖苷酸)的水平在非經典型21-羥化酶缺陷症病人中升高，與雄烯二酮和睪酮水平高度相關。17-OHP尿中的主要代謝物孕三醇也可用於21-羥化酶缺陷症的診斷。另外，尿孕三醇葡萄糖苷酸可以用於監測治療效果和是否治療過度。作為酶聯免疫分析或RIA的代替方法，尿類固醇代謝物可以通過GS/MS方法檢測，這種方法可以使CAH和其他類固醇代謝疾病相關指標同時得到檢測。
其他輔助檢查：
1.性染色體檢查 女性細胞核染色質為陽性，男性則為陰性，女性染色體計數性染色體為XX，男性則為XY,可確定其真正性別。
2.B型超聲檢查 先天性腎上腺皮質增生女性假兩性畸形的內生殖器正常，B超和經插管X線造影能顯示子宮和輸卵管。B超、CT、MRI有助於鑑別腎上腺增生或腫瘤，先天性增生為雙側腎上腺對等增大，而腫瘤多為單側孤立腫塊，可有鈣化，因出血和壞死可形成液化腔。
3.其他 女性腎上腺皮質增生假兩性畸形者，用尿道鏡檢查尿生殖竇，可見陰道開口於子宮頸，若家族中有21-羥化酶缺乏者，可採用聚合酶鏈式反應(PCR)、羊膜細胞HLA分型和DNA進行分析。
併發症
隨著骨骺成熟提前、早閉，導致成人身高明顯低於正常；出現不同程度的腎上腺皮質功能不足表現，如嘔吐、腹瀉、脫水和嚴重的代謝性酸中毒，難以糾正的低血鈉、高血鉀症，導致血容量降低、血壓下降、休克，循環功能衰竭；睪丸發育欠佳，無精子或少精子症；男性患者伴有真性性早熟，女性患者月經初潮延遲、繼發性月經過少或閉經；引起男女生育能力下降等。
預後
1.腎上腺危象 是對生命的惟一威脅，可發生於未經治療的失鹽型嬰兒。
2.生長的影響 由於在治療前雄激素分泌增多生長過快，骨成熟提前，使骨骺早閉合，可導致身矮，非失鹽型男病兒易延誤診斷而致身矮，使用皮質激素過量，也常引起矮小。
3.性發育和生育影響 造成性發育和生育影響主要在於治療的不適當所造成。
本病徵如能早期予以適當治療，預後尚好，可有正常的生長發育和生育力。
發病機制
腎上腺合成3種類固醇：①糖皮質激素(皮質醇是最重要的一種)；②鹽皮質激素(醛固酮是最主要的一種)；③雄激素。皮質醇分泌有晝夜節律，在應激情況下至關重要；它的缺乏會引起腎上腺危象包括低血壓和低血糖，如果不及時救治會導致死亡。腎上腺雄激素生成過多會導致宮內男性化，女性嬰兒出生時有生殖器兩性畸形，在稍大年齡男性和女性都會發生腎上腺初現過早。腎上腺和性腺雄激素生成障礙會導致男性男性化不足，缺少青春期發育。在CAH中，類固醇合成酶活性不同程度下降，導致糖皮質激素、鹽皮質激素和性激素分泌異常，從而出現不同程度的臨床表現。而酶活性下降程度及臨床表型又是由基因突變的嚴重程度和突變類型決定。為了更好地理解CAH的臨床表現，有必要簡要了解腎上腺皮質類固醇激素的生化及相關基因情況。
1.P450SCC基因(CYP11A)是20kb的單基因，位於15號染色體的長臂(15q23～24)。在所有類固醇細胞中表達。
2.3β-HSD(3β-hydroxysteroid DehydrogenaseⅡ，3β-羥類固醇脫氫酶Ⅱ)。這種微粒體羥類固醇脫氫酶結合在膜上，與滑面內質網相關。它催化碳原子3的羥基基團轉變成酮基和雙鍵從B環(delta5類固醇)到A環(delta4類固醇)的異構。它作用於4種底物，孕烯醇酮轉變成孕酮，17α-羥孕烯醇酮轉變成17α-羥孕酮，去氫表雄酮(DHEA)轉變成雄烯二酮，雄烯二酮轉變成睪酮。有2種不同的同工酶：Ⅱ型在腎上腺和性腺有活性，Ⅰ型在其他組織(皮膚、胎盤、乳房等)中有活性。3β-HSD基因(HSDβ1和HSDβ2)有93%同源性，都位於1號染色體(1p13.1)。
3.P450C17(17α-羥化酶/17，20裂解酶)。P450C17是一種微粒體酶，結合在滑面內質網。催化2種不同且完全獨立的反應：17α-羥化酶和17，20裂解酶反應。通過17α-羥化，孕烯醇酮轉變成17α-羥孕烯醇酮，孕酮轉變成17α-羥孕酮。這2種底物經過C17，20碳鏈裂解分別生成去氫表雄酮和雄烯二酮。這種酶的編碼基因為單基因(CYP17)，位於10號染色體(10q24.3)。
P450C17完全缺乏時(如球狀帶)，醛固酮可以合成，但皮質醇和性激素不能合成。如果只存在17α-羥化酶活性，皮質醇可以合成，而性激素必須依賴2種活性即17α-羥化酶和17，20裂解酶活性。例如在青春期前，腎上腺皮質醇的合成正常，但沒有性激素的合成，表明有17α-羥化酶活性但沒有17，20裂解酶活性。
4.P450C21(21-羥化酶)。P450C21也是結合在滑面內質網上，實際與P450C17競爭來自於膜結合P450還原酶的電子。它使孕酮和17α-羥孕酮分別轉變成11-脫氧皮質甾酮(DOC)和11-脫氧皮質醇。2個CYP21基因位於6號染色體(6p21.3)，在人類白細胞抗原(HLA)的中部，在HLA-B和HLA-DR之間。CYP21基因編碼有生物活性的酶。假基因稱作CYP21P。CYP21P與CYP21有超過93%的同源性，但因為CYP21P存在一些有害的突變，該基因不轉錄P450C21的mRNA。正因為CYP21P和CYP212種基因存在高度同源性，使基因轉換得以發生，這也是CYP21基因突變發生率高的一個原因。
5.P450C11β(C11β-羥化酶)。在腎上腺束狀帶有活性，主要涉及皮質醇的合成。位於線粒體內膜，線上粒體內膜使11-脫氧皮質醇轉變成皮質醇和11-脫氧皮質甾酮轉變為皮質酮。它的編碼基因位於8號染色體(8q 21～22)。
上述類固醇激素編碼基因發生突變，激素合成障礙都會導致CAH。CYP21和CYP11β的缺陷會引起女性男性化，而HSD3β2，CYP17和StAR缺陷會引起雄激素合成障礙，導致男性男性化不足。HSD3β2缺陷的一些類型會引起女性輕度男性化。
性腺和腎上腺中類固醇生成途徑相同，因此，部分臨床表現是由於性腺中類固醇合成異常引起，而非腎上腺激素異常引起。在胎兒期，苗氏管結構的退化是由於存在由睪丸產生的非類固醇物質—苗氏管抑制因子。因此，沒有睪丸的胎兒不管雄激素的水平如何都會有正常的女性內生殖器解剖結構。有正常睪丸的胎兒，不管雄激素的水平如何，苗勒管結構都不會發育。
