實時擬合電荷方案對蛋白質室溫下摺疊的影響

《實時擬合電荷方案對蛋白質室溫下摺疊的影響》是依託山東師範大學，由段莉莉擔任項目負責人的專項基金項目。

基本介紹

• 中文名：實時擬合電荷方案對蛋白質室溫下摺疊的影響
• 項目類別：專項基金項目
• 項目負責人：段莉莉
• 依託單位：山東師範大學

項目摘要

蛋白質摺疊問題是當前生物和化學研究領域的熱點.傳統分子力場的不足導致關於蛋白質摺疊的模擬計算精度低、可靠性也有限。新發展的基於全量子力學計算的極化電荷與分子動力學模擬結合，以氫鍵的形成和斷裂為判據實時更新原子的部分電荷，成功地摺疊了α螺旋。本項目是在前期工作的基礎上，探討除氫鍵以外的其它因素如鹽橋、二面角、迴轉半徑等對摺疊過程的影響，提出更好的更新電荷判據；分析這一方法使蛋白質摺疊模擬計算加速的原因。構想極化效應的引入和演化軌跡的不連續是加速的可能原因，研究引入不同程度的極化效應對摺疊時間的影響，研究部分電荷更新的時間間隔對摺疊進程的影響，探討影響模擬加速的因素，總結規律，將此規律套用到更多蛋白質摺疊的模擬中。本項目發展一套適用於蛋白質摺疊計算的精確且高效的方案。為研究由於蛋白質錯誤摺疊引起的疾病提供更加有效的理論手段。

結題摘要

蛋白質摺疊問題是當前生物和化學研究領域的熱點。傳統分子力場的不足導致關於蛋白質摺疊的模擬計算精度低、可靠性也有限。新發展的基於全量子力學計算的極化電荷與分子動力學模擬結合(dynamically adjusted polarized protein-specific charge—DPPC)，以氫鍵的形成和斷裂為判據實時更新原子的部分電荷，成功地摺疊了α螺旋。通過本項目的研究，我們取得了一些明顯的進展和原創性的成果。主要包括用動態的靜電極化力場在顯示水溶液模型中實現了含17個殘基（2I9M）摺疊，表明了在蛋白質摺疊過程中氫鍵的靜電極化效應是非常必要的。如果缺乏這些氫鍵的極化能量，會導致摺疊的失敗。研究了villin headpiece 蛋白質的摺疊機理。定量分析了蛋白質中氫鍵的靜電極化能量與其所處的微環境。研究了靜電極化效應對蛋白質結構的穩定性以及蛋白質與配體相互作用的重要影響。另外，在擬合原有的極化電荷PPC時候會遇到數值問題導致非極性原子的電荷過大，在此基礎上我們發展了一種數值上更穩定的基於靜電勢擬合電荷的方法，結果表明原子電荷的合理性顯著改善。由於DPPC需要模擬過程中實時量化計算原子電荷，計算量非常昂貴，很難用於複雜體系的蛋白質摺疊，我們將靜電極化擬合成經驗公式，增強了極化電荷的實用性，成功摺疊了含有53個殘基的長鏈螺旋2KHK。另一方面我們也證明了疏水力在隱式溶劑模型模擬中的重要性，用傳統力場進行動力學模擬發現通過疏水作用聯繫在一起的蛋白質的鏈會分離，我們根據蛋白質迴轉半徑與溶劑可及表面之間的關係在模擬中加入疏水力發現蛋白質的結構是非常穩定的。目前針對各種不同類型的蛋白質摺疊，包括多個helix體系，β-sheet體系，以及helix和β-sheet混合體系，正在進行。現已發表相關的SCI論文11篇，三篇論文在撰寫中，圓滿完成了預期的科研目標。