安吖啶

安吖啶(Ams)是Cain等於1974中首次合成的吖啶衍生物，為一細胞抑制劑。其抗癌機理類似於蒽環類：它與腺嘌呤-胸腺嘧啶鹼基對有相互作用，從而阻止DNA作為DNA複製和RNA合成的模板。

基本介紹

• 中文名：安吖啶
• 英文名：Amsacrine
• 別稱：胺苯吖啶；N-[4-(9-吖啶基氨基)-3-甲氧基苯基]甲磺醯胺
• 化學式：C21H19N3O3S
• 分子量：393.45900
• CAS登錄號：51264-14-3
• EINECS登錄號：257-094-3
• 熔點：230-240ºC
• 沸點：563ºC at 760 mmHg
• 密度：1.331g/cm3
• 外觀：白色固體
• 閃點：294.3ºC
• 套用：吖啶類抗癌藥,為一細胞抑制劑。
• 危險品運輸編號：UN 3249

基本信息

中文名稱：安吖啶

中文別名：N-[4-(9-吖啶基氨基)-3-甲氧基苯基]甲磺醯胺；安啶；M-AMSA 溶液;

英文名稱：Amsacrine

英文別名：Amsine；meta-Amsacrine；Amsidyl；AMSA P-D；Amekrin；m-AMSA；N-[4-(acridin-9-ylamino)-3-methoxyphenyl]methanesulfonamide；Amsidine;

CAS號：51264-14-3

分子式：C₂₁H₁₉N₃O₃S

結構式：

分子量：393.45900

精確質量：393.11500

PSA：88.70000

LogP：5.73850

物化性質

外觀與性狀：白色固體或橙紅色結晶

密度：1.398 g/cm³

熔點：230-240ºC

溶解度：在二甲基乙醯胺中易溶，在冰醋酸中略溶，在甲醇或氯仿中微溶，在乙醇中極微溶解，在水中不溶。

沸點：563ºC at 760 mmHg

閃點：294.3ºC

折射率：1.688

儲存條件：庫房通風低溫乾燥

生產方法

鄰甲氧基對硝基苯胺和醯氯反應,對氨基醯胺化進行保護,還原硝基為氨基,以甲磺醯氯對該氨基進行醯化使形成甲磺醯胺基,再選擇性水解脫去1位氨基上的保護基,最後和9-氯吖啶反應,得到安吖啶。

藥典內容

主要活性成分

N-[4（9-吖啶氨基）-3-甲氧苯基〕-甲基磺酸胺。按乾燥品計算，含C21H19N3O3S不得少於98.5%。

鑑別

（1）取本品約20mg，加酯酸0.5ml溶解後，滴加高氯酸液（25→100）即生成橙黃色沉澱，再加二甲基乙醯胺，沉澱溶解。

（2）取本品，加甲醇製成每1ml中含4μg的溶液，照分光光度法（中國藥典1990年版二部附錄24頁）測定，在412nm與247nm的波長處有最大吸收，在229nm的波長處有最小吸收。

（3）紅外光吸收圖譜應與對照品的圖譜一致。

測定法取5mg，加液體石蠟2滴，混合研磨10分鐘，置KBr液體吸收池中，照分光光度法（中國藥典l990年版二部附錄26頁）繪製圖譜。

檢查

酸鹼度 取本品配製成5%的水混懸液（g/ml），不斷振搖使飽和，濾過，依法測定（中國藥典1990年版二部附錄44頁），pH值應為5.5～7.2。

溶液的澄清度 取5%本品的二甲基乙醯胺溶液1ml與L-乳酸液（2.9→1000）9ml混合，搖勻後溶液應澄清。

有關物質 取本品20mg，加二甲基乙醯胺0.1ml溶解後，再加醋酸乙酯稀釋至2ml，配製成每1ml含10mg的溶液，作為供試品溶液；精密稱取吖啶對照品適量，加醋酸乙酯溶解，製成每1ml含10μg的溶液，作為對照品溶液。吸取上述兩種溶液各10μl，分別點於同一矽膠G薄層板上，以甲苯-氯仿-甲醇（2∶3∶1）為展開劑，展開後，晾乾，噴以改良碘化鉍鉀試液使顯色，供試品溶液如顯吖啶的斑點，與對照品溶液的主斑點比較，顏色不得更深。

乾燥失重 取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.2%。

熾灼殘渣 取1.0g，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄56頁，熾灼溫度在500～600℃），遺留殘渣不得過0.1%。

重金屬 取熾灼殘渣項下的遺留殘渣，依法檢查（中國藥典1990年版二部附錄51頁，第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.3g，精密稱定，加冰醋酸15ml溶解，照電位滴定法（中國藥典1990年版二部附錄45頁），用高氯酸液（0.1mol/L）滴定；並將滴定結果用空白試驗校正，即得，每1ml的高氯酸液（0.1mol/L）相當於39.35mg的C21H19N3O3S。

注意

（1）與氯離子易生成沉澱，故使用全過程中均應避免與生理鹽水其他含氯離子的器皿或溶液接觸。

（2）用L-乳酸溶液稀釋後，置5%葡萄糖注射液500ml中靜脈滴注給藥，於1.5-3小時內滴注完畢。

安吖啶相關藥物說明書信息基本概況

適應症

對急性白血病和惡性淋巴瘤有效。對蒽環類和阿糖胞苷產生耐藥的患者無明顯交叉耐藥性，部分患者仍有效。

用量用法

急性白血病：按體表面積一次75mg/m2，一日1次，靜脈注射或滴注，連用7天，最大耐受劑量是150mg/m2。實體瘤：按體表面積一次75～120 mg/m2，3～4周一次。

注射液的配製

使用前先將本藥1.5ml加入L-乳酸溶液13.5ml中，混勻後溶於5%葡萄糖溶液500ml中(內含主藥75mg)。吸取未稀釋液時不要使用塑膠注射器，最好用玻璃注射器。

禁用慎用

對本藥過敏或有過敏史者。有骨髓抑制者。心臟、神經系統疾病患者。肝腎功能不全者。曾大量使用過化療藥物者。哺乳期婦女。

不良反應

不良反應與劑量有關。用本品治療實體瘤時的主要劑量限制性毒性是骨髓抑制(但在治療白血病時並不重要，因為這是希望發生的作用)。這種毒性在每3～4周內給予劑量90～120mg/平方米 時即會出現。許多患者單用本品時會出現感染(發熱和粒細胞減少)，有時會危及生命。

口腔炎也與劑量有關，用750mg/平方米或更高劑量時約有80%患者出現。黏膜損傷可能增加感染的危險，也可能有生命危險。約有30%病例會發生象胃黏膜炎似的噁心和(或)嘔吐。肝功能失調高達35%，主要表現為膽紅素增加及鹼性磷酸酶升高，常與劑量有關，但多數為可逆性反應。也有報導，在2例預先治療過的嚴重病人中發生致死性肝毒性。由於 Ams大部分通過膽道系統在肝臟內被結合或排泄，故肝功能損傷的病人一般宜降低劑量20%～30%。心臟毒性總發生率< 5%，主要表現為心律失常(特別是缺鉀時易致傳導干擾)，充血性心衰及猝死。過敏反應，神經病變或疾病均少見(可能由於本品不易進入腦脊髓液)。常見脫髮，尤其在白血病患者。靜脈炎十分常見，如將本品稀釋到150ml以上的液體中，可以避免這種情況。

藥理

本品(Ams)是Cain等於1974中首次合成的吖啶衍生物。其抗癌機理類似於蒽環類：它與腺嘌呤-胸腺嘧啶鹼基對有相互作用，從而阻止DNA作為DNA複製和RNA合成的模板。其他一些作用(如干擾細胞膜蛋白質的構象)，也可能與它的抗腫瘤活性有關，已知其可插入鹼基對之間干擾DNA合成。Seth等的數據提示Ams與腎上腺素及胸腺素鹼基之間存在特殊相互作用。Ams對巰基的分解率雖不能直接獲得細胞毒作用，但其可能以蛋白質-S-吖啶加合物形式與蛋白質巰基發生相互作用而產生細胞毒作用。Sinha等指出在幾種細胞膜模型中Ams可能幹擾蛋白質結構。Nelson等則報導Ams可能幹擾拓撲異構酶Ⅱ。

藥動學

本藥口服後吸收慢而差，血藥峰濃度於4-6小時才出現。靜脈給藥後血漿蛋白結合率為98%，主要分布於肝、膽、腎，在肺、睪丸、肌肉、胰、結腸的濃度較低，在腦脊液中濃度極低。本藥在肝臟與谷胱甘肽結合而代謝。一般認為本藥的體內過程呈二室模型，但有報導，肝及腎功能正常者靜脈注射本藥30-200mg/m後，發現其半衰期呈三相，α相平均為32分鐘，β相平均為11小時，終末排泄相平均為62小時(39-93小時)。肝功能嚴重損害的患者本藥消除半衰期延長。主要經膽汁排泄，低於20%以原形隨尿液排出。能否隨乳汁排泄尚不清楚。