《孕期糖皮質激素對子代成年後肥胖症的影響及機制探討》是依託同濟大學，由段濤擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：孕期糖皮質激素對子代成年後肥胖症的影響及機制探討
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：段濤
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肥胖症危及健康，應激狀態下的標誌性激素- - 糖皮質激素與子代成年後肥胖息息相關，但相關的機制研究未見報導。本研究選用wistar大鼠為研究對象，已經初步建立孕期糖皮質激素導致子代低出生體重以及低出生體重小鼠成年後發生追趕性肥胖模型。接下來將分別採用表達譜基因晶片和基因甲基化晶片篩選下丘腦組織和脂肪組織中的關鍵基因表達變化並利用生物信息學方法比較晶片結果，結合已有報導，找出引起肥胖症發生的關鍵基因，通過免疫組化觀察這些基因的表達情況。體外培養下丘腦細胞和與肥胖症發生密切相關的小鼠前脂肪細胞，觀察糖皮質激素對這些基因進行表達調控的分子機制及可能存在的信號通路；並通過構建基因過表達、基因沉默質粒轉染前脂肪細胞和構建基因敲除小鼠模型，分別在細胞水平和動物水平驗證這些分子和信號通路，觀察相應基因的表達情況。從而探索肥胖症發生的新機制。本研究將肥胖症的預防提前至宮內發育期，為治療肥胖症提供可能的新靶點。
結題摘要
隨著生活壓力的增大和食品安全問題的突顯，孕婦孕期遭受的不良刺激日趨加大，導致胎兒發育受到嚴重影響，其成年後發生代謝疾病的幾率顯著升高。因此，本研究著重於探索孕期糖皮質激素暴露和環境應激對子代宮內生長受限以及成年後發生追趕式肥胖的影響和發病的分子生物學機制,並研究研究葉酸對糖皮質激素暴露下胎盤發育和胎盤血管生成的保護作用。本研究從一個新的角度研究地塞米松誘導胎兒生長受限的發病機制，為臨床上合理使用地塞米松提供充分的證據，以及HDAC1作為胎兒生長受限治療的潛在的新靶點。 通過研究得到以下成果： 1、孕期暴露於糖皮質激素，子代出生體重低，成年後發生糖代謝異常和心血管功能異常等代謝紊亂性疾病，下丘腦瘦素和瘦素受體水平降低，JAK2/STAT3通路下游的NPY與AgRP（而非POMC）表達水平改變，進而影響攝食行為。 2、地塞米松對滋養層細胞的侵襲與凋亡產生不良影響。HDAC1能促進滋養層細胞的侵襲，抑制滋養層細胞的凋亡，並能夠特異性結合於TIMP1與TIMP2啟動子區域的GR位點。因此，HDAC1很可能是孕期應激引起胎盤發育改變的作用基因之一。 3、 本研究首次發現葉酸能有效糾正糖皮質激素暴露所致胎盤及胎兒宮內生長受限，在體外葉酸可促進糖皮質激素暴露所導致的胎盤滋養層細胞遷移功能的恢復，提高遷移相關因子的分泌。葉酸對於胎盤的保護性作用可能與葉酸糾正了糖皮質激素暴露引起的胎盤迷路區及胎盤滋養層細胞GRs下調有關。 4、本研究發現下丘腦瘦素和瘦素受體及其相關下游通路參與了孕期糖皮質激素引起的子代FGR及成年後追趕性肥胖的調節；從新的角度研究地塞米松誘導胎兒生長受限的發病機制，並發現HDAC1可能可以作為胎兒生長受限治療的新靶點。首次發現葉酸在糖皮質激素暴露環境下對胎盤具有確切的保護性作用，為孕期合理使用葉酸和糖皮質激素提供新的理論依據。
