《子宮內膜異位症中芳香化酶DNA甲基化的調控機制》是依託北京大學，由薛晴擔任負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：子宮內膜異位症中芳香化酶DNA甲基化的調控機制
- 項目負責人：薛晴
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
子宮內膜異位症為雌激素依賴性疾病。芳香化酶是雌激素合成的關鍵酶，在異位病灶的間質細胞中高表達，在在位內膜的間質細胞中無表達，差異達2659倍。以往工作及上一基金期間我們首報了SF-1基因(芳香化酶的啟動激活子)CpG島的甲基化對SF-1有調節作用，發表2篇SCI論著，近5年單篇最高他引35次，獲國際會獎兩次。作為SF-1蛋白的結合部位，芳香化酶基因5'端有長1kb的CpG島，是甲基化調節重要區域，但未見報導。我們將運用原代細胞培養、甲基化特異PCR、克隆、測序等手段，研究此CpG島在異位和在位內膜中甲基化程度的差異；構建質粒、螢光素酶、染色質免疫沉澱、電泳遷移率等，探討甲基化對芳香化酶功能的降調作用；克隆不同長度、含有不同CpG位點數，以及甲基化定點改變，探討甲基化阻礙SF-1與芳香化酶調控區的結合，進而阻礙其對芳香化酶的調控。最終明確SF-1-芳香化酶-甲基化-子宮內膜異位症之間的關係。
結題摘要
子宮內膜異位症是育齡期婦女常見病，病因目前尚不清楚，但被公認是一種雌激素依賴性疾病。芳香化酶是雌激素合成通路的關鍵合成酶，在異位病灶的間質細胞中高表達，但是在在位內膜的間質細胞中基本沒有表達，差異達2659倍。基因表達調控在內異症的發病機制中發揮了重要作用。因此，我們對芳香化酶在異位病灶中可能接受的表達調控機制進行了深入的探究。內異症患者腹腔液中高表達的前列腺素 E2（PGE2）激活 MAPK 信號通路，進而增強 P38、JNK 通路下游 ATF2 和 c-Jun 蛋白與芳香化酶的 DNA 啟動子區的結合,上調芳香化酶表達；而且在內異症裸鼠模型中，p38、JNK抑制劑能夠拮抗PGE2所誘導的芳香化酶的表達上調和異位病灶的增長。其次，我們發現，二甲雙胍可以通過激活AMPK信號通路和阻斷CRTC2-CREB 轉錄複合體的形成，抑制PGE2對於StAR和芳香化酶表達的上調作用，進而抑制雌激素的合成，對於內異症具有一定的治療作用，已經分別發表在J Clin Endocrinol Metab, 2014，99(8)；2015,100(11),IF=5.6和Reprod Sci, 2015, 22(9),IF=2.5。此外，我們發現，在異位內膜間質細胞中，高表達的胰島素樣生長因子1（IGF-1）通過激活IGF-1R/PI3K/AKT信號通路，從而促進信號通路下游的轉錄因子c-Jun和CREB蛋白發生磷酸化，進而增強c-Jun和CREB蛋白與芳香化酶啟動子區的結合，在轉錄水平上調芳香化酶的表達。動物實驗證實IGF-1R抑制劑可以縮小IGF-1所誘導的芳香化酶表達的增加，和裸鼠異位症病灶的增長，為內異症的治療提供了新的治療靶點，已經發表在J Mol Med, 2016，94(8),IF=4.9。
