奧諾先（注射用右丙亞胺），適應症為本品可減少阿黴素引起的心臟毒性的發生率和嚴重程度，適用於接受阿黴素治療累積量達300mg/m，並且醫生認為繼續使用阿黴素有利的女性轉移性乳腺癌患者。對剛開始使用阿黴素者不推薦用此藥。
基本介紹
- 藥品名稱：奧諾先
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：抗腫瘤輔助用藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,
成份
本品活性成份為右丙亞胺，輔料為鹽酸；專用溶劑為乳酸鈉注射液，輔料為注射用水。
化學名稱：(S)-(+)-4,4'-(1-甲基-1，2-聯亞甲基)-雙(2,6-哌嗪二酮)。
化學結構式：
分子式：C11H16N4O4
分子量：268.27
化學名稱：(S)-(+)-4,4'-(1-甲基-1，2-聯亞甲基)-雙(2,6-哌嗪二酮)。
化學結構式：
分子式：C11H16N4O4
分子量：268.27
性狀
本品為粉紅色的疏鬆塊狀物或粉末，專用溶劑為無色的澄明液體。
適應症
本品可減少阿黴素引起的心臟毒性的發生率和嚴重程度，適用於接受阿黴素治療累積量達300mg/m[sup]2[/sup]，並且醫生認為繼續使用阿黴素有利的女性轉移性乳腺癌患者。對剛開始使用阿黴素者不推薦用此藥。
規格
250mg，並配有25ml：0.468g(0.167mol/L)乳酸鈉注射液作為專用溶劑。
用法用量
推薦劑量比為10：1(右丙亞胺500mg/m[sup]2[/sup]：阿黴素50mg/m[sup]2[/sup])。
本品需用0.167mol/L乳酸鈉25ml配成溶液，緩慢靜脈推注或轉移入輸液袋內，濃度為10mg/ml，快速靜脈點滴，30分鐘後方可給予阿黴素。
用0.167mol/L乳酸鈉溶液配成的溶液可用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進一步稀釋成右丙亞胺1.3～5.0mg/ml溶液，轉移入輸液袋，快速靜脈滴注，配成這樣的溶液，在室溫15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小時。
本品需用0.167mol/L乳酸鈉25ml配成溶液，緩慢靜脈推注或轉移入輸液袋內，濃度為10mg/ml，快速靜脈點滴，30分鐘後方可給予阿黴素。
用0.167mol/L乳酸鈉溶液配成的溶液可用0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液進一步稀釋成右丙亞胺1.3～5.0mg/ml溶液，轉移入輸液袋，快速靜脈滴注，配成這樣的溶液，在室溫15-30℃或冷藏2-8℃，只能保存6小時。
不良反應
下表列出了惡性乳腺癌患者隨機雙盲安慰劑對照臨床研究中，用FAC方案(氟尿嘧啶、阿黴素、環磷醯胺)加右丙亞胺或安慰劑的不良反應發生情況，試驗中阿黴素用量50mg/m[sup]2[/sup]，每3周給藥一次，為一療程。FAC加右丙亞胺發生的不良反應和發生率均較低，第1及第3列分別表示：FAC+右丙亞胺、FAC+安慰劑1-6療程時的不良反應，第2、4列分別表示：FAC+右丙亞胺、FAC+安慰劑第7個療程時的不良反應。
上述不良反應主要由FAC化療所致，右丙亞胺可引注射部位疼痛。
骨髓抑制 患者FAC加用右丙亞胺比不加右丙亞胺更多引起嚴重粒細胞減少，血小板減少，但兩組恢復是相同的。
肝、腎功能 FAC加右丙亞胺或FAC加安慰劑，肝腎功能明顯異常，但膽紅素異常，鹼性磷酸酶、BUN及肌酐異常兩組相似。
上述不良反應主要由FAC化療所致，右丙亞胺可引注射部位疼痛。
骨髓抑制 患者FAC加用右丙亞胺比不加右丙亞胺更多引起嚴重粒細胞減少，血小板減少，但兩組恢復是相同的。
肝、腎功能 FAC加右丙亞胺或FAC加安慰劑，肝腎功能明顯異常，但膽紅素異常，鹼性磷酸酶、BUN及肌酐異常兩組相似。
禁忌
不可用於沒有聯用蒽環類藥物的化學治療，右丙亞胺可以增加化療藥物所引起的骨髓抑制。
注意事項
警告
右丙亞胺可加重化療藥物引起的骨髓抑制。有證據表明，右丙亞胺一開始就和FAC並用，影響抗腫瘤效果，故不推薦此方案。在三個最大的乳腺癌臨床試驗中，FAC第一周期和即聯用右丙亞胺的有效率低於不加右丙亞胺有效率(48%：63%，P=0.007)，疾病進展時間也縮短。因此右丙亞胺只限用於阿黴素累積量300mg/m[sup]2[/sup]還要繼續使用阿黴素治療的患者。雖然臨床研究表明用於FAC加用右丙亞胺可能接受較高的阿奇黴素累積量(與未加右丙亞胺組比較)，但不能消除蒽環類藥誘導的心臟毒性。因此必須仔細檢查心臟功能。
已有報告長期口服razoxzne的病人可以發生繼發性惡性腫瘤(主要為急性髓性白血病)。razoxzne為右丙亞胺消旋混合物。右丙亞胺為razoxzne右旋同分異構體，用razoxzne治療42-319周，累積量25-480克，發生1例T細胞淋巴瘤，1例B細胞淋巴瘤，6-8例皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌。
一般注意事項
不得在右丙亞胺使用前給予阿黴素。右丙亞胺用0.167mol/L乳酸鈉配成10mg/ml溶液，緩慢靜脈推注或轉移入輸液袋內，快速靜脈滴注，30分鐘內滴完。
因為右丙亞胺總是和細胞毒藥物合併使用，因此對患者要嚴密監測。儘管在推薦劑量下右丙亞胺產生的骨髓抑制是輕微的，但可以增加化療藥物的骨髓抑制作用，對病人要經常作全血檢查。
本品的粉末或溶液接觸到皮膚和黏膜，應立即用肥皂和水徹底清洗。
右丙亞胺可加重化療藥物引起的骨髓抑制。有證據表明，右丙亞胺一開始就和FAC並用，影響抗腫瘤效果，故不推薦此方案。在三個最大的乳腺癌臨床試驗中，FAC第一周期和即聯用右丙亞胺的有效率低於不加右丙亞胺有效率(48%：63%，P=0.007)，疾病進展時間也縮短。因此右丙亞胺只限用於阿黴素累積量300mg/m[sup]2[/sup]還要繼續使用阿黴素治療的患者。雖然臨床研究表明用於FAC加用右丙亞胺可能接受較高的阿奇黴素累積量(與未加右丙亞胺組比較)，但不能消除蒽環類藥誘導的心臟毒性。因此必須仔細檢查心臟功能。
已有報告長期口服razoxzne的病人可以發生繼發性惡性腫瘤(主要為急性髓性白血病)。razoxzne為右丙亞胺消旋混合物。右丙亞胺為razoxzne右旋同分異構體，用razoxzne治療42-319周，累積量25-480克，發生1例T細胞淋巴瘤，1例B細胞淋巴瘤，6-8例皮膚基底細胞癌和鱗狀細胞癌。
一般注意事項
不得在右丙亞胺使用前給予阿黴素。右丙亞胺用0.167mol/L乳酸鈉配成10mg/ml溶液，緩慢靜脈推注或轉移入輸液袋內，快速靜脈滴注，30分鐘內滴完。
因為右丙亞胺總是和細胞毒藥物合併使用，因此對患者要嚴密監測。儘管在推薦劑量下右丙亞胺產生的骨髓抑制是輕微的，但可以增加化療藥物的骨髓抑制作用，對病人要經常作全血檢查。
本品的粉末或溶液接觸到皮膚和黏膜，應立即用肥皂和水徹底清洗。
孕婦及哺乳期婦女用藥
對妊娠婦女沒有進行對照研究，對孕婦是否用右丙亞胺應權衡利弊，只有在本品對胎兒的影響小於其益處時方可套用。
右丙亞胺是否由人乳汁排出尚不清楚，因為許多藥物可由人乳汁中排出，對於用右丙亞胺治療期間的婦女應停止哺乳為宜。
右丙亞胺是否由人乳汁排出尚不清楚，因為許多藥物可由人乳汁中排出，對於用右丙亞胺治療期間的婦女應停止哺乳為宜。
兒童用藥
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
老年用藥
未進行該項實驗且無可靠參考文獻。
藥物相互作用
右丙亞胺不影響阿黴素的藥代動力學。
藥物過量
在臨床研究過程中沒有觀察到右丙亞胺過量的情況，對心臟保護性試驗中的右丙亞胺的用到的最大劑量為1000mg/m[sup]2[/sup]，每周三次。
未在透析的癌症患者中進行右丙亞胺的藥代動力學研究，但在血漿中觀察到未經轉化右丙亞胺明顯滯留(]0.4)，最小的組織分布或結合，系統未結合的藥物水平大於90%，這提示可用常規的腹膜或血液透析方法來處置右丙亞胺。
右丙亞胺的解毒劑尚不清楚。對懷疑右丙亞胺過量患者，可採取支持療法，以改善骨髓抑制和其他相關病情控制。對右丙亞胺過量的處理應包括控制感染、體液調節及補充必須的營養。
未在透析的癌症患者中進行右丙亞胺的藥代動力學研究，但在血漿中觀察到未經轉化右丙亞胺明顯滯留(]0.4)，最小的組織分布或結合，系統未結合的藥物水平大於90%，這提示可用常規的腹膜或血液透析方法來處置右丙亞胺。
右丙亞胺的解毒劑尚不清楚。對懷疑右丙亞胺過量患者，可採取支持療法，以改善骨髓抑制和其他相關病情控制。對右丙亞胺過量的處理應包括控制感染、體液調節及補充必須的營養。
臨床試驗
國外臨床研究
注射用右丙亞胺能夠減少或阻止阿黴素引起的心毒性已在三個隨機安慰組對照研究中得到證實。在這些研究中，病人用阿黴素和注射用右丙亞胺或安慰劑化療。對阿黴素累積量沒有限制。心功能用MUGA掃瞄器和臨床評估測定左心室射血分數(LVEF)。接受注射用右丙亞胺的病人比對照組引起LVEF較小減少以及更少發生充血性心衰。在阿黴素累積量達到150mg/m2，LVEF下降開始明顯，在累積量達到≥400mg/m2時，LVEF下降達到統計學顯著差異。除了評估注射用右丙亞胺對心功能的影響，也測定加用注射用右丙亞胺在化療中的抗腫瘤作用。在1項研究中進展期乳腺癌在用氟脲嘧啶，阿黴素和環磷醯胺(FAC)加用注射用右丙亞胺後比FAC加安慰劑組有較低反應率(48%對63%，P=0.007)，比用FAC加安慰劑組到達進展期時間縮短，病人生存率相似。
兩項隨機乳腺癌臨床研究，評估了FAC加注射用右丙亞胺或安慰劑的有效和安全性，在阿黴素累積量達到300mg/m2，6個療程後，加用注射用右丙亞胺，這一設計能夠檢測與阿黴素合用是否有心臟保護作用。
比較了已接受FAC6個療程的病人加用和不用注射用右丙亞胺的心衰發生率。這些分析表明在99名病人累積阿黴素超過300mg/m2，而不用注射用右丙亞胺，其心臟危險性顯著高於用了注射用右丙亞胺的102名病人。
比較接受FAC第七個療程加用注射用右丙亞胺和不用時發生充血性心衰的危險性。沒有用注射用右丙亞胺保護的病人充血性心衰發生高出13倍。總體上，用注射用右丙亞胺3%病人發生慢性心衰，而不用注射用右丙亞胺病人有22%。
由於有心臟保護作用，注射用右丙亞胺使更多病人延長阿黴素治療。
除了評估注射用右丙亞胺心臟保護作用，也對這兩組病人的到達腫瘤進展期時間和存活率比較。兩組到達腫瘤進展期和存活率相似。由於比較是根據入組順序而非前瞻性隨機化患者比較，在解釋到達腫瘤進展期時間和存活率比較結果時需謹慎。
國內臨床研究結果：
122例乳腺癌和各期惡性淋巴癌病人隨機分成二組，一組病人用注射用右丙亞胺400mg/m2加阿黴素40mg/m2，另一組病人用阿黴素，經2個周期的治療，兩組心率、心電圖、心肌酶譜異常發生率相比無明顯差異(P>0.05)。但兩組左心室射血分數降低發生率相比有統計學差異(P<0.05)。
注射用右丙亞胺能夠減少或阻止阿黴素引起的心毒性已在三個隨機安慰組對照研究中得到證實。在這些研究中，病人用阿黴素和注射用右丙亞胺或安慰劑化療。對阿黴素累積量沒有限制。心功能用MUGA掃瞄器和臨床評估測定左心室射血分數(LVEF)。接受注射用右丙亞胺的病人比對照組引起LVEF較小減少以及更少發生充血性心衰。在阿黴素累積量達到150mg/m2，LVEF下降開始明顯，在累積量達到≥400mg/m2時，LVEF下降達到統計學顯著差異。除了評估注射用右丙亞胺對心功能的影響，也測定加用注射用右丙亞胺在化療中的抗腫瘤作用。在1項研究中進展期乳腺癌在用氟脲嘧啶，阿黴素和環磷醯胺(FAC)加用注射用右丙亞胺後比FAC加安慰劑組有較低反應率(48%對63%，P=0.007)，比用FAC加安慰劑組到達進展期時間縮短，病人生存率相似。
兩項隨機乳腺癌臨床研究，評估了FAC加注射用右丙亞胺或安慰劑的有效和安全性，在阿黴素累積量達到300mg/m2，6個療程後，加用注射用右丙亞胺，這一設計能夠檢測與阿黴素合用是否有心臟保護作用。
比較了已接受FAC6個療程的病人加用和不用注射用右丙亞胺的心衰發生率。這些分析表明在99名病人累積阿黴素超過300mg/m2，而不用注射用右丙亞胺，其心臟危險性顯著高於用了注射用右丙亞胺的102名病人。
比較接受FAC第七個療程加用注射用右丙亞胺和不用時發生充血性心衰的危險性。沒有用注射用右丙亞胺保護的病人充血性心衰發生高出13倍。總體上，用注射用右丙亞胺3%病人發生慢性心衰，而不用注射用右丙亞胺病人有22%。
由於有心臟保護作用，注射用右丙亞胺使更多病人延長阿黴素治療。
除了評估注射用右丙亞胺心臟保護作用，也對這兩組病人的到達腫瘤進展期時間和存活率比較。兩組到達腫瘤進展期和存活率相似。由於比較是根據入組順序而非前瞻性隨機化患者比較，在解釋到達腫瘤進展期時間和存活率比較結果時需謹慎。
國內臨床研究結果：
122例乳腺癌和各期惡性淋巴癌病人隨機分成二組，一組病人用注射用右丙亞胺400mg/m2加阿黴素40mg/m2，另一組病人用阿黴素，經2個周期的治療，兩組心率、心電圖、心肌酶譜異常發生率相比無明顯差異(P>0.05)。但兩組左心室射血分數降低發生率相比有統計學差異(P<0.05)。
藥理毒理
藥理作用：本品與阿黴素聯合套用時對後者的心臟毒性有保護作用，但其發揮心臟保護作用的機制尚不十分清楚。右丙亞胺為EDTA的環狀衍生物，容易穿透細胞膜。實驗研究表明，右丙亞胺在細胞內轉變為開環螯合劑，干擾鐵離子中介的自由基的形成，而後者為蒽環類抗生素產生心臟毒性的部分原因。
毒理研究：
遺傳毒性：本品Ames實驗陰性，但對體外人淋巴細胞和體內小鼠骨髓紅細胞(微核實驗)均有致裂變作用。
生殖毒性：本品對人和雌、雄實驗動物可能的生殖毒性尚缺乏足夠研究。大鼠連續給予本品6周，在劑量低至每周30mg/kg(以體表面積計算為人用量的1/3)時即引起睪丸萎縮。狗連續給予本品13周，劑量低至每周20mg/kg(以體表面積計算大約與人用量相同)時即可引起睪丸萎縮。
懷孕大鼠在器官形成期給予本品，在劑量為2mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/40)時產生母鼠毒性，8mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/10)時出現胚胎毒性和致畸作用，後者包括肛門閉鎖、小眼及無眼畸形，且發育成熟子代的生殖能力減退。懷孕兔在器官形成期給予本品，劑量為5mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/10)時產生母體毒性，20mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/2)時出現胚胎毒性和致畸作用。對兔的致畸作用表現為骨髓畸形(諸如短尾、肋骨及胸骨畸形)、軟組織異常、膽囊和肺中葉發育不良。
致癌性：尚無本品動物長期致癌研究資料。
毒理研究：
遺傳毒性：本品Ames實驗陰性，但對體外人淋巴細胞和體內小鼠骨髓紅細胞(微核實驗)均有致裂變作用。
生殖毒性：本品對人和雌、雄實驗動物可能的生殖毒性尚缺乏足夠研究。大鼠連續給予本品6周，在劑量低至每周30mg/kg(以體表面積計算為人用量的1/3)時即引起睪丸萎縮。狗連續給予本品13周，劑量低至每周20mg/kg(以體表面積計算大約與人用量相同)時即可引起睪丸萎縮。
懷孕大鼠在器官形成期給予本品，在劑量為2mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/40)時產生母鼠毒性，8mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/10)時出現胚胎毒性和致畸作用，後者包括肛門閉鎖、小眼及無眼畸形，且發育成熟子代的生殖能力減退。懷孕兔在器官形成期給予本品，劑量為5mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/10)時產生母體毒性，20mg/kg/日(以體表面積計算約為人用量的1/2)時出現胚胎毒性和致畸作用。對兔的致畸作用表現為骨髓畸形(諸如短尾、肋骨及胸骨畸形)、軟組織異常、膽囊和肺中葉發育不良。
致癌性：尚無本品動物長期致癌研究資料。
藥代動力學
右丙亞胺已在肝、腎功能正常的晚期腫瘤病人中進行了藥代動力學的研究。通常，右丙亞胺藥代動力學符合二室模型，呈一級動力學消除。用阿黴素60mg/m[sup]2[/sup]，右丙亞胺的劑量60～900mg/m[sup]2[/sup]和固定阿黴素50mg/m[sup]2[/sup]，右丙亞胺500mg/m[sup]2[/sup]，靜脈滴注15分鐘以上。結果表明在60-90mg/m[sup]2[/sup]劑量範圍內，血漿藥物濃度與曲線下面積呈線性關係，平均血漿峰濃度為36.5μg/ml。在用50mg/m[sup]2[/sup]阿黴素之前15-30分鐘，先靜脈滴注500mg/m[sup]2[/sup]右丙亞胺15分鐘，下表總結了所獲得的一些重要藥代動力學參數：
a變異係數
b穩態分布容積
經快速分布相(0.2-0.3小時)後，右丙亞胺在2～4小時內達到分布平衡，穩態分布容積結果提示它主要分布在體液中(25L/m[sup]2[/sup])。兩例亞洲女性病人500mg/m[sup]2[/sup]右丙亞胺與50mg/m[sup]2[/sup]阿黴素合用，平均總體內清除率和穩態分布容積分別為15.15L/h/m[sup]2[/sup]和36.27L/m[sup]2[/sup]，但右丙亞胺清除半衰期及腎清除率與同一研究中的Caucasian病人相似。對右丙亞胺定量代謝研究證實在人和動物的尿液中存在原形藥、一種二元酸二醯胺裂解物及兩種一元酸一醯胺環狀產物。在藥動學中未檢測代謝物的濃度。
右丙亞胺主要由尿排泄，500mg/m[sup]2[/sup]右丙亞胺，有42%由尿排泄。體外實驗證明右丙亞胺不與血漿蛋白結合。
特殊人群：在兒童或肝、腎功能不全的病人沒有進行藥代動力學研究。
藥物相互作用：在癌症病人中進行的交叉研究顯示，固定劑量阿黴素50mg/m[sup]2[/sup]，與右丙亞胺500mg/m[sup]2[/sup]合用時，右丙亞胺對阿黴素及其主要代謝產物阿黴素醇，均未見有明顯的影響。
a變異係數
b穩態分布容積
經快速分布相(0.2-0.3小時)後，右丙亞胺在2～4小時內達到分布平衡，穩態分布容積結果提示它主要分布在體液中(25L/m[sup]2[/sup])。兩例亞洲女性病人500mg/m[sup]2[/sup]右丙亞胺與50mg/m[sup]2[/sup]阿黴素合用，平均總體內清除率和穩態分布容積分別為15.15L/h/m[sup]2[/sup]和36.27L/m[sup]2[/sup]，但右丙亞胺清除半衰期及腎清除率與同一研究中的Caucasian病人相似。對右丙亞胺定量代謝研究證實在人和動物的尿液中存在原形藥、一種二元酸二醯胺裂解物及兩種一元酸一醯胺環狀產物。在藥動學中未檢測代謝物的濃度。
右丙亞胺主要由尿排泄，500mg/m[sup]2[/sup]右丙亞胺，有42%由尿排泄。體外實驗證明右丙亞胺不與血漿蛋白結合。
特殊人群：在兒童或肝、腎功能不全的病人沒有進行藥代動力學研究。
藥物相互作用：在癌症病人中進行的交叉研究顯示，固定劑量阿黴素50mg/m[sup]2[/sup]，與右丙亞胺500mg/m[sup]2[/sup]合用時，右丙亞胺對阿黴素及其主要代謝產物阿黴素醇，均未見有明顯的影響。
貯藏
遮光，密閉，低溫（2～8℃）保存。
包裝
（西林瓶1瓶+專用溶劑1瓶）/盒。
有效期
暫定18個月。
執行標準
國家食品藥品監督管理局標準（試行）YBH20272005
批准文號
國藥準字H20061157
生產企業
江蘇奧賽康藥業有限公司
核准日期
2006年06月24日
