《天然產物(+)-spirastrellolide A的全合成及其抗癌活性的研究》是依託天津大學，由Richard P· Hsung擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：天然產物(+)-spirastrellolide A的全合成及其抗癌活性的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：Richard P· Hsung
- 依託單位：天津大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
研發新的合成方法學，並運用新方法完成複雜天然產物的全合成一直是合成化學的重要研究內容。本項目對(+)-spirastrellolide A進行了全新的逆合成分析，擬採用環縮醛tethered RCM反應和級聯的螺縮酮化-氧-1,4-加成反應的合成策略，開發一條本質上不同的新的全合成路線，並且在合成的過程中對所採用的方法進行進一步完善和拓展。依據藥物設計原理，簡化目標分子中複雜的上部分結構，運用自主建立的新方法合成一系列新穎的(+)-spirastrellolide A相關類似物，並對這些化合物展開生物活性研究，旨在對合成的類似物進行磷酸蛋白酶（PP1和PP2）和構效關係（SAR）分析評價，為發現新穎的具有抗癌活性的磷酸酶抑制劑奠定基礎。目前，本項目已經完成了(+)-spirastrellolide A分子中片段A、B的合成和連線，具有前期工作基礎。
結題摘要
Spirastrellolide A是在2003年Andersen和他的同事報導的從加勒比海旋星海綿屬蚧亞目（Spirastrellolide coccinea ）中分離得到的大環內酯類化合物。Spirastrellolides家族化合物除了具有抗有絲分裂作用外,還是一種潛在的抗癌以及抗神經代謝紊亂的治療劑,從而吸引了很多化學家致力於該天然產物的合成。 本項目依照研究計畫，我們以1,5-戊二醇為起始原料，通過一系列轉化得到我們需要的C1-C10片段。然後，我們以常見的L-阿拉伯糖為起始原料，通過羥基保護，Dess-Martin氧化，Wittig成烯反應以及酯交換等經典反應，得到C17-C24內酯環，完成整個分子的南片段C11-C24，為此，我們試圖以課題組之前發表的文獻為依據，對C17-C24片段做Model反應，為得到完整的南片段打下了基礎。 北片段的第一個螺縮酮結構1,7-dioxaspiro[5.5]undecane的合成體現了縮醛牽引的RCM反應策略，該策略需要首先合成縮醛牽引的二烯，該二烯是通過使用強質子酸Tf2NH將前體半縮醛轉換成氧鎓離子中間體進行親核加成得到。另一個關鍵步驟是第二個螺縮酮結構1,6-dioxaspiro[4.5]decane的合成, 在完成第一個螺縮酮結構合成之後，側鏈被脫保護得到一級醇進行Suarez改進的HLF反應順利得到1,6-dioxaspiro[4.5]decane結構，完成了Spirastrellolide A北片段的模型反應。 在天然分子Spirastrellolide A的全合成過程中，構建吡喃環是我們的重要工作之一。我們在研究過程中發現O-[3+3]反應是構建吡喃環的有利工具。作為拓展研究我們利用這個方法成了包括Trichodermatide C、Clusiacyclol A和B、Iso-Eriobrucinol A 和B、Eriobrucinol以及(+)-Rhododaurichromanic acid A在內的多個天然產物。 同時，我們對這些天然產物以及中間體進行了活性測試，發現天然產物Iso-Eriobrucinol A對多個癌細胞系均具有良好的抑制作用。後續的分子改造和活性測試正在進行中。 本項目資助下共發表包括Org. Lett.，J. Org. Chem在內的共11篇高水平文章。
