大環內酯類激活苦味受體舒張氣道平滑肌的機制研究

《大環內酯類激活苦味受體舒張氣道平滑肌的機制研究》是依託西安交通大學，由蔡艷擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：大環內酯類激活苦味受體舒張氣道平滑肌的機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：蔡艷
• 依託單位：西安交通大學

中文摘要

苦味受體（TAS2R）是最近在氣道中發現的具有舒張潛能的G蛋白偶聯受體，紅黴素為TAS2R10的激動劑。本研究假設大環內酯類藥物通過激活苦味受體發揮舒張氣道平滑肌作用。以3種大環內酯類藥物（紅黴素、阿奇黴素、克拉黴素）為研究對象，首先測定其對離體氣管環肌張力和人支氣管平滑肌細胞內鈣離子濃度的影響，充分探討其舒張效應。其次構建TAS2R10質粒並轉染人胚腎（HEK293T）細胞，確認TAS2R10和3種大環內酯類藥物的受體-配體關係；並通過TAS2R10受體脫敏和TAS2R10基因沉默的方法，觀察其舒張作用與TAS2R10的關係。然後從氣道上皮、G蛋白亞單位及其下游分子、離子通道等方面進一步研究大環內酯類激活苦味受體後舒張氣道平滑肌的作用靶點。最後建立屋塵蟎哮喘動物模型，霧化給予大環內酯類，驗證其對哮喘氣道痙攣的緩解作用和控制作用，為大環內酯類用於哮喘防治提供依據。

結題摘要

苦味受體（TAS2R）激動劑被證實具有舒張支氣管作用。大環內酯類抗生素紅黴素屬於TAS2R10激動劑，但其對氣道平滑肌的作用尚不清楚。阿奇黴素可舒張兔氣管條，但其是否激動TAS2R發揮舒張作用未見報導。因此，大環內酯類抗生素對氣道平滑肌的作用仍有待研究。本項目擬充分研究大環內酯類抗菌藥物對氣道平滑肌的舒張作用，並從氣道上皮、TAS2R、G 蛋白以及離子通道等角度探討其對氣道平滑肌的作用及機制。另外，本項目拓展了苦味受體在其他部位的研究，觀察了苦味受體在動脈和鼻腔的表達及其作用。大環內酯類抗生素紅黴素和阿奇黴素可激動 TAS2R10，舒張預收縮的氣管環，可在β受體激動劑、M受體阻斷劑基礎上進一步發揮舒張作用。紅黴素和阿奇黴素可通過G蛋白亞單位和TAS2R途徑升高氣道平滑肌細胞內鈣離子濃度；同時，可逆轉KCl升高的胞內鈣離子濃度。紅黴素和阿奇黴素的舒張作用與L-電壓門控性鈣通道有關。紅黴素可降低哮喘小鼠的氣道阻力；阿奇黴素可緩解哮喘小鼠氣道炎症和氣道高反應性。鼻腔的篩竇、中鼻甲、下鼻甲和鼻中隔表達苦味受體和孤立化學感覺細胞，以篩竇最高。大鼠腸系膜動脈、腦基底動脈和人大網膜動脈平滑肌和內皮細胞表達苦味受體，苦味受體介導動脈舒張。本研究所證實了大環內酯類抗生素的舒張氣道平滑肌作用，因此兼有抗炎和平喘作用的大環內酯類藥物可能作為治療氣道阻塞性疾病的新藥物。另外，對於苦味受體在鼻部和動脈的研究為慢性鼻竇炎和血管活性藥物研發提供了新的靶點和思路。