多藥耐藥相關蛋白（MRP）是多藥耐藥（MDR）形成機制之一，其主要參與細胞內外多種複合物的轉運；調整細胞內物質的分布；作為轉運泵參與物質轉運在多種癌症中都有表達。MRP蛋白家族由9個成員組成（MRP1，MRP2，MRP3，MRP4，MRP5，MRP6，MRP7，MRP8，MRP9）。
MRP表達與癌症的關係,MRP家族成員的主要生物學功能：,展望,參考文獻：,
多藥耐藥相關蛋白（MRP）是多藥耐藥（MDR）形成機制之一，其主要參與細胞內外多種複合物的轉運；調整細胞內物質的分布；作為轉運泵參與物質轉運在多種癌症中都有表達。MRP蛋白家族由9個成員組成（MRP1，MRP2，MRP3，MRP4，MRP5，MRP6，MRP7，MRP8，MRP9）。
MRP表達與癌症的關係
- 1. 急性白血病與MRP的表達
MRP基因過度表達是白血病多藥耐藥的機制之一。近年發現的MRP1，作為經典耐藥途徑的補充，其耐藥機制與藥物的囊泡轉運有關。黃彬濤等研究用免疫組織化學法檢測患者外周血中LBR、MRP1、GST2P的表達顯示，MRP1等耐藥蛋白表達的話白血病患者的預後結果不佳。
- 2. 大腸癌與MRP的表達
MRP也在大腸癌中表達，MRP引起的耐藥機制是一個獨立機制。
- 3. 肺癌與MRP的表達
有研究者對126例非小細胞肺癌患者的腫瘤組織中P-gp、MRP1和LBR表達進行檢測發現，MRP1呈高水平的表達，尤其在TNMⅠ階段表達水平最高，並隨著病程發展而降低。 MRP1表達水平高的話，患者存活期更長，對於從未做過化療的患者來說更明顯。此外，MRP1mRNA、GST-PmRNA和HIF-1AmRNA在非小細胞肺癌中表達的升高與腫瘤組織的惡化也是相關的。而反式脂肪酸（ATRA）聯用維生素D3（VD3）可下調肺腺癌MRP、LRP的表達水平，提高肺腺癌的化療敏感性。
MRP家族成員的主要生物學功能：
- 1. 多藥耐藥相關蛋白—1（MRP1）
MRP1是人體組織中廣泛表達的谷胱甘肽轉運泵（GS-X），主要分布在細胞漿中，少量分布在細胞膜，在支氣管上皮細胞、心肌細胞和巨噬細胞中高表達。1992年Cole等在耐阿黴素小細胞肺癌細胞株H69/AR的研究中克隆一種多藥耐藥蛋白MRP1，並發現MRP1能通過介導抗癌藥物在細胞內外的轉運而形成耐藥，其介導的耐藥機制和細胞內還原型谷胱甘肽（GSH）水平的特異性是相關的。①GSH可調節MRP介導的藥物轉運，降低細胞GSH的濃度會影響MRP1介導的藥物轉運。在MRP1高表達的乳腺癌中，GSH在谷胱甘肽轉移酶的作用下能夠導致乳腺癌對三氧化二砷耐藥。②在人胚胎腎中GSH合成酶抑制劑--丁硫氨酸亞碸胺（BSO）能增加谷胱甘肽過氧化物酶（GPx）的活性，從而調節依賴MRP1的長春新鹼藥物的耐藥性。因此，MRP1可通過促進谷胱甘肽結合藥物從細胞內的排出而導致多藥耐藥，BSO的深入研究對MRP1高表達的腫瘤患者的耐藥性將會提供合理有效的治療途徑。MRP1還可能與腫瘤的侵襲轉移、預後相關，其機制還不是很明確。有研究者表明在肝細胞癌轉移的早期，腫瘤的局部侵襲可能和MRP1表達下調而喪失抑制作用有關。也有研究者發現血腦屏障脈絡叢上皮表達的MRP參與血腦屏障，從而保護顱內組織免受化療藥物的損害。此外，MRP1還與介導炎症反應、清除體內某些異源性的毒性物質有關。
- 2. 多藥耐藥相關蛋白—2（MRP2）
MRP2主要在人體肝細胞基底膜上表達，在腎近曲小管的上皮細胞等極性細胞的頂膜上也有表達。它能在阻塞性黃疸中調節肝細胞的損傷，作用機制包括：①參與細胞內外多種毒性複合物的轉運，調節機體大部分酸性配基的分泌（如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、谷胱甘肽等），結合體內內外源性的毒性物質，保護機體免受毒性陰離子的傷害。②參與調整細胞內物質的重分布，保護細胞。當MRP2過表達的細胞受到有害物侵襲時，MRP2能將毒素和有害藥物轉運到膜囊泡起到屏障作用，從而使機體細胞免受傷害。③MRP2是膽汁流的重要推動力，能促進膽汁的分泌，增加膽汁酸鹽的脂溶性。有研究者發現脂溶性的膽鹽可以增加脂質過氧化從而誘導血管的舒張效應，減少肝臟的損傷。④MRP2表達下調時引起炎症細胞因子過度釋放，進而造成肝臟損傷。炎症細胞因子如IL-1也可抑制肝細胞外調節激酶使MRP表達下調，從而形成惡性循環。MRP2還是膽紅素的主要轉運子，主要負責膽紅素和其他膽汁成分的排泄，如果先天或後天原因引起MRP2表達或功能損傷，將引起膽紅素排泄障礙。除此之外， MRP2缺乏還會引起Dubin-Johnson 綜合徵。人Dubin-Johnson綜合徵、動物模型和RT-突變兔都是缺乏MRP2而表現出的高膽紅素血症。MRP2還和膽囊結石的形成相關。在膽固醇結石患者的肝細胞中，MRP2的表達是低於正常人群的。
- 多藥耐藥相關蛋白—3（MRP3）
MRP3主要在肝、結腸、小腸和腎上腺組織中表達，在其他一些組織中也有低水平表達。MRP3是一種有機陰離子轉運蛋白，不同於MRP1和MRP2，它和葡萄糖醛酸共軛化合物的親和力較高而和谷胱甘肽共軛化合物的親和力較差，並可以通過腸上皮細胞囊小泡轉運甲氨蝶呤。有研究發現肝門膽管細胞癌化療藥物阿黴素、吡柔比星的半抑制濃度與MRP3的表達相互關聯，因此MRP3的表達可能影響某些化療藥物的耐藥。而且MRP可能在膽汁酸鹽的循環中起重要的作用。此外，MRP3還參與調節旁細胞和細胞的溶解物在血液、膽汁中的運動。
- 4. 多藥耐藥相關蛋白的其他成員
MRP4和MRP5與MRP1的同源性僅有35%，都是核苷酸類物質的轉運泵。MRP4主要在膽囊中表達，它的特異轉運底物是磷酸化的共軛化合物。MRP4能調節葡萄糖醛酸甙和谷胱苷肽結合物的轉運，可能介導細胞內毒性物質的轉運。此外，MRP4還能調節前列腺素的釋放和合成，可能與炎症反應、腫瘤的發生有關。而MRP5在平滑肌細胞和神經細胞中表達，它不僅是藥物的轉運泵，而且是人體生理功能的信號分子。MRP5能調節平滑肌細胞中環鳥苷酸（cGMP）的水平從而影響陰莖的勃起功能。在非小細胞肺癌患者中MRP5的表達水平和外源性化療藥物順鉑相關，可能介導了重金屬化療藥物的耐藥。MRP6主要在肝臟和腎中表達，在其他組織中很少表達。MRP6調節谷胱苷肽結合物的轉運，可能是彈性纖維蛋白病變的遺傳基礎。MRP7是最近發現的多藥耐藥相關蛋白，它的生物學特性還在進一步的研究中。
展望
多藥耐藥相關蛋白在藥物耐藥中廣泛的生物學功能越來越引起人們的注意。MRP1、MRP2和MRP3都能轉運GSH、葡萄糖醛酸、硫酸鹽和其他有機陰離子的共軛化合物而引起藥物耐藥。MRP4和MRP5都是核苷酸類物質的轉運泵。MRP6可能和蒽環類抗生素耐藥有關。它們和抗癌藥物的耐藥密切相關。近年來，人們還發現阻塞性黃疸時MRP2和MR3P在調節膽紅素的代謝、促進膽汁的分泌、轉運內外源性的毒性物質、改善肝腸循環和保護肝臟功能中發揮重要的作用。在阻塞性黃疸早期，MRP2通過促進膽汁分泌，加快肝腸循環轉運膽汁酸等毒性物質而保護肝臟。在阻塞性黃疸晚期，當MRP2表達受到抑制時，MRP3的表達將急劇上調，它調節膽汁酸等毒性物質直接經肝臟轉運到血液中，MRP3在阻塞性黃疸中的代償作用也成為新的研究熱點。因此，深入研究多藥耐藥相關蛋白生物學功能，能更好得理解多藥耐藥和阻塞性黃疸的損傷機制，更有效的指導臨床的治療。
參考文獻：
- 葉會呈，文惠玲。幾種癌症中多藥耐藥相關蛋白的研究進展。《中外醫療》, 2008, 27(18)
- 周雪玲，喬靜。多藥耐藥相關蛋白家族生物學功能的研究現狀。《海南醫學》, 2010, 21(20):133- 134
