《多環芳烴DNA加合物與ACSL3甲基化對肺癌發病的互動影響》是依託浙江大學，由金永堂擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：多環芳烴DNA加合物與ACSL3甲基化對肺癌發病的互動影響
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：金永堂
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
課題組在前期研究基礎上，結合多環芳烴暴露的遺傳與表觀遺傳效應最新研究成果，採用1:1病例-對照研究設計，收集肺癌病例與對照各200例的資料。分析肺癌組織、癌旁正常組織和外周靜脈血中BPDE-DNA加合物、代謝酶基因多態性（CYP1A1和GSTM1）、基因突變（Kras和p53）和基因甲基化（ACSL3、p16和MGMT）與肺癌發病的關係。將高效能的參數與非參數多因素分析模型相結合，分析多環芳烴暴露相關多個因素對肺癌發病的互動影響。首次闡明ACSL3甲基化與肺癌發病的關係，尤其是BPDE-DNA加合物與ACSL3甲基化對肺癌發病的互動影響。闡述肺癌發病過程中BPDE-DNA加合物、ACSL3甲基化與其它肺癌相關基因多態性、突變和甲基化的關係，探討DNA加合物和ACSL3甲基化在肺癌病因機制網中的相對重要性。為建立肺癌早期篩查診斷指標體系、確認肺癌高危人群、制訂肺癌有效防治措施，提供科學依據。
結題摘要
肺癌發生是環境因素、遺傳和/或表觀遺傳共同作用的複雜疾病。與遺傳突變密切相關的BPDE-DNA加合物與抑癌基因甲基化等多個因素間關係及其對肺癌發病過程影響機制至今不清楚。本研究旨在闡明BPDE-DNA加合物、抑癌基因甲基化與基因突變對不同臨床特徵肺癌發病的互動影響。對肺癌病例與對照各200例的資料分析表明：肺癌吸菸患者BPDE-DNA加合物濃度明顯高於肺癌不吸菸患者（P=0.012）；GSTM1缺失型個體DNA加合物水平高於5.0加合物/108核苷酸時，患肺癌的危險性會增加（OR =1.99，95%CI ：1.01-3.91）；CYP1A1突變型吸菸者形成高水平DNA加合物的危險明顯高於CYP1A1野生型不吸菸者（P =0.046）；GSTM1缺失型吸菸者形成高水平DNA加合物的危險性比GSTM1功能型不吸菸者增加（OR =2.43，95%CI:1.07-4.52）。CYP1A1突變型肺癌p53突變與p16甲基化具有顯著的互動作用(p=0.047)。多因素調整後，發現吸菸者MGMT甲基化與p53突變有關，OR值為9.51（95%CI：1.23-73.79）。未發現吸菸、DAPK和TIMP-3甲基化及p53突變之間存在互動作用。顯示基因突變與基因甲基化相關，尤其是RARß與MGMT基因甲基化。另外，40包年的吸菸者BPDE-DNA加合物危險性最高（OR=4.21, p＜0.01）。我們首次觀察到BPDE-DNA加合物與抑癌基因甲基化間沒有關係，包括鱗狀細胞癌、腺細胞癌及其它型癌。 總之，吸菸不僅與BPDE-DNA加合物水平增加有關而且與p16 和 DAPK 高度甲基化有關，但是，BPDE-DNA加合物與抑癌基因甲基化無關，表明BPDE-DNA加合物及抑癌基因甲基化在非小細胞肺癌發病過程中是各自獨立作用的危險因素。
