多烯類抗真菌藥，是臨床廣泛選用於抗真菌感染的一類抗生素。多烯類抗真菌藥及其半合成衍生物皆為大環類化合物，由於含有一系列共軛雙鍵，使其具有抗真菌活性。作用機制是與真菌細胞膜中的麥角固醇相結合。
基本介紹
- 中文名：多烯類抗真菌藥
- 性質：抗生素
- 作用機制：與真菌細胞膜中的麥角固醇相結合
- 分類：多烯大環類抗生素
一、簡介,二、臨床常用多烯類抗真菌藥介紹,三、研發前景,
一、簡介
多烯類抗真菌藥及其半合成衍生物皆為大環類化合物，由於含有一系列共軛雙鍵，使其具有抗真菌活性。這些衍生物的化學特徵決定了它們的作用機制，即該類藥物與真菌細胞膜上的麥角固醇結合，使細胞膜上形成微孔，改變了細胞膜的通透性，從而引起細胞內小分子和離子，如鉀、鈉等外滲；隨著其濃度的增高，大分子也可通過細胞膜外滲，導致細胞內成分不可逆的丟失，而致真菌死亡。按化學結構分可分為：①多烯大環類抗生素；②鏈狀多烯類；③核苷類；④其他非烯類。也包括一些用化學方法合成的抗真菌化合物，其化學結構和臨床上常用的抗真菌化合物完全不同。
二、臨床常用多烯類抗真菌藥介紹
1、兩性黴素B脂質體類及其納米製劑
兩性黴素B是從結節狀鏈黴素中產生的多烯類廣譜抗真菌藥物，對多種深部真菌如白色念珠菌、新型隱球菌、球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、麴黴菌等具有良好的抑制作用，高濃度有殺菌作用，可作為治療上述真菌引起的內臟或全身感染的首選藥物。兩性黴素B耐藥菌株少，須靜脈給藥，口服製劑生物利用度低，嚴重的副作用尤其是腎毒性使其套用受限，但宜用於一些地方性真菌病的治療。近年來其劑型改造後，在臨床上繼續發揮著良好作用，目前有3種不同脂質體類型和1中納米製劑供患者套用。
（1）兩性黴素B脂質體（L-AMB）
L-AMB由美國明日之星公司研製開發，在雙層脂質體內含有兩性黴素B，改變了藥物的藥代動力學特徵，但保持了顯著的體內抗真菌活性，減少了腎毒性和肝毒性，能增強與麥角膽固醇的結合，從而發揮最大殺菌能力，是兒科內臟利什曼原蟲病的臨床一線藥物。L-AMB可用於治療由煙麴黴菌和黃麴黴菌引起的侵襲性肺麴黴病，並可用於中性粒細胞減少症和發熱患者的經驗性療法。與卡泊芬淨、伏立康唑聯用可用於治療心臟移植術後麴黴菌感染。
（2）兩性黴素B脂質複合物（ABLC）
ABLC是脂質體與兩性黴素B交織而成的藥物，能迅速被網狀內皮細胞攝取而減少與蛋白質的結合，改善兩性黴素B體內過程和毒理學特性，最大限度地降低毒副作用。ABLC對多種深部真菌具有很強的活性，可用於中性粒細胞減少症和發熱患者的經驗性療法。ABLC是劑量依賴型藥物，對於治療中樞神經系統麴黴菌也很有效，與卡泊芬淨聯用治療原因不明的發熱病症，效果明顯。
（3）兩性黴素B膠質分散體（ABCD）
ABCD在歐洲和美國廣泛用於臨床，是由膽固醇硫酸酯與等量的兩性黴素B混合包裹而成，對多種深部真菌活性較強，也可治療侵入性麴黴菌病，對寒顫和發熱患者的治療效果優於兩性黴素B。該藥在腦膜中血藥濃度高，這為嚴重真菌性腦膜炎的治療開闢了一條新途徑。
（4）兩性黴素B/聚乙二醇-聚谷氨酸苄酯（AMB/PEG-PBLG）納米球
AMB/PEG-PBLG納米球現正處於臨床研發起步階段，是將AMB包埋於AMB/PEG-PBLG納米球載體內的一種製劑。進入體內後，AMB從PEG-PBLG納米球中緩慢釋放出來，從而減少AMB低聚物的存在，大大降級AMB的溶血毒性；且作為載體的PEG-PBLG空白納米球溶血毒性也遠低於脫氧膽酸鹽。其劑型特點和載體材料都優於AMB脫氧膽酸鹽，有利於在將來的套用中降低不良反應，增加治療劑量，使其發揮更大療效。因此，這種製劑很有發展潛力。
2、制黴菌素脂質體
制黴菌素局部用於皮膚、膀胱、口腔及陰道等的念珠菌感染，體內過程和抗菌作用與兩性黴素B基本相同，但毒性更大且具有不溶解性。制黴菌素脂質體具有廣譜抗真菌活性，體外試驗顯示其可有效對抗一系列真菌菌株，如念珠菌屬、鐮刀菌屬、麴黴菌屬等，對新型隱球菌屬效果明顯。目前用於13歲兒童或老年人全身性真菌感染、隱球菌性腦膜炎已完成Ⅱ期臨床試驗，用於食管念珠菌病正在進行Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗，用於標準抗真菌療法難治性或不耐受的全身性麴黴菌或念珠菌感染病正在進行Ⅱ期臨床試驗。制黴菌素脂質體減少了毒性，解決了制黴菌素的溶解性問題，開發前景看好。
三、研發前景
近年來不斷有關於新型結構抗真菌化合物的報導，但真正投入臨床使用的還不多，新一代多烯類抗真菌藥物的研究應著重於擴大抗菌譜，提高對深部真菌感染的療效，方便給藥途徑和提高生物利用度；運用抗真菌藥物的作用機制、耐藥原理和分子藥理學與病理學等方面的新成就，以及電子計算機輔助設計和組合化學等大量現代手段來獲取新的、結構特異的化合物；對海洋微生物和極端微生物的研究也為新型抗真菌藥物開發提供了更廣闊的前景。
