《多巴胺轉運體微觀機理的多層次分子模擬研究》是依託上海大學，由宋佳寧擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：多巴胺轉運體微觀機理的多層次分子模擬研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：宋佳寧
- 依託單位：上海大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多巴胺轉運體是一類調控神經元細胞間信號傳導的膜蛋白，其功能失調會導致多種嚴重神經類疾病。但是目前對其底物選擇機理、抗抑鬱藥等抑制劑的拮抗機理尚缺乏原子水平的認識，導致針對多巴胺轉運體的藥物開發具有盲目性。本項目基於2015年新發現的多巴胺轉運體的系列晶體結構，通過理論模擬，研究其微觀運動性質，探索其控病機制。本項目圍繞以下三方面工作展開：1、開發針對膜蛋白體系的極化分子力場，探索靜電極化效應對研究體系結構和功能的影響。2、引入包含膽固醇分子以及多種磷脂分子的多組分膜，配合增強抽樣方法，探究在真實生物膜環境內，多巴胺轉運體行使生理功能過程中的大尺度構象變化。3、採用先進的結合位點分塊分析方法和馬爾科夫態模型，提取分子模擬中的熱力學動力學信息，對比實驗數據，揭示多巴胺轉運體的微觀機理，為今後針對神經系統疾病的新藥開發作出貢獻。
結題摘要
神經元細胞間信號傳導的終止主要由神經遞質鈉協同轉運體NSSs家族調控。此家族功能失調會導致多種嚴重神經類疾病，如抑鬱症、多動症、帕金森綜合症、癲癇症等。NSSs家族是目前開發新穎治療神經類疾病藥物的重要靶標。對NSSs家族的控病機制開展研究，具有重要的經濟價值和社會意義。本項目計畫對NSSs家族最新的也是首批晶體結構多巴胺轉運體開展微觀機理方面的分子模擬和藥物設計研究。這些晶體結構包括轉運體同底物多巴胺、抑制劑古柯鹼、安非他命和知名抗抑鬱藥去甲阿米替林等8個配體形成的複合物。基於這些實驗結構，我們利用生物信息學方法、分子動力學模擬和增強採樣等先進的理論技術對多巴胺轉運體的底物結合機理和抑制劑抑制機理開展研究，並對比利用獲得的機理開展針對多巴胺轉運體的新型神經類藥物設計。我們也進一步將這一套研究方法推廣到另一類膜蛋白--能量耦合因子的模擬。本報告中，我們也針對藥物開發的一般性問題，設計了一種新型的自由能計算方法，相互作用熵方法，並套用這種方法計算了蛋白質蛋白質相互作用能和水的過量自由能。
