多巴胺受體2在精神分裂症患者肺癌發病中的作用研究

《多巴胺受體2在精神分裂症患者肺癌發病中的作用研究》是依託東南大學，由楊健擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：多巴胺受體2在精神分裂症患者肺癌發病中的作用研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：楊健
• 依託單位：東南大學

中文摘要

研究發現精神分裂症病人腫瘤發病率明顯低於正常人，但其原因不明。文獻及我們前期工作表明抗精神分裂症藥能夠誘導腫瘤幹細胞分化，這一作用與抑制多巴胺受體2（D2R）有關。因此本研究推測D2R參與腫瘤幹細胞乾性的調控，抑制D2R能誘導腫瘤幹細胞分化並可降低腫瘤發生率。本研究以非小細胞肺癌（NSCLCs）為研究對象，首先在細胞水平研究D2R在NSCLCs幹細胞乾性維持中的作用，進而收集臨床NSCLCs病人標本，檢驗病人血漿多巴胺水平和腫瘤組織D2R水平，以驗證多巴胺和D2R在肺癌發展中的作用；最後在精神分裂症動物模型驗證D2R與精神分裂症肺癌發病的關係，證明精神分裂症藥物是精神分裂症患者腫瘤發生率降低的原因之一。本研究將明確D2R在調控腫瘤幹細胞乾性中的作用，揭示多巴胺水平與臨床肺癌病情發展的關係，為肺癌臨床動態監測和治療策略選擇提供實驗數據支持，同時也將闡述精神分裂症患者腫瘤發生率低的機制。

結題摘要

臨床研究顯示住院的精神分裂症患者肺癌發病率低，但原因不明。近年來，有研究報導抗精神分裂症藥物能夠抑制腫瘤幹細胞。本研究假設抗精神分裂症藥物通過多巴胺受體2（D2DR）發揮抗腫瘤作用。研究發現D2DR抑制劑thioridazine和fluphenazine明顯抑制NCI-H460腫瘤幹細胞形成，而D2DR激動劑quinpirole則逆轉thioridazine這一抑制作用；降低D2DR受體表達後腫瘤幹細胞成球率、克隆形成能力以及細胞增殖活力明顯降低，而高表達D2DR則明顯促進腫瘤幹細胞球的形成、克隆形成以及增殖活力。體內研究顯示，異體移植後高表達D2DR組腫瘤生長速度明顯更快，成瘤率顯著高於低表達組；臨床肺癌組織中D1DR表達明顯低於正常組織，培養原代肺癌腫瘤幹細胞球，D2DR和CD133均表達於腫瘤幹細胞表面；精神分裂症藥penfluridol,trifluoperazine,pimozide在10uM時對NCI-H460細胞增殖和腫瘤幹細胞形成具有抑制作用，而同樣濃度下，clozapine, haloperidol,sulpride則沒有顯示抑制作用。進一步研究發現，對NCI-H460細胞增殖和腫瘤幹細胞球形成具有抑制作用的抗精神分裂症藥物同時具有鈣調蛋白拮抗或鈣離子通道阻斷作用，提示抗精神分裂症藥物通過多巴胺受體影響了細胞內鈣離子信號。體內實驗結果顯示，抗精神分裂症藥物thioridazine和pimozide具有延長菸草致癌劑NNK和B@P誘導的肺癌小鼠模型生存時間。以上結果表明，多巴胺受體2參與了腫瘤幹細胞更新和增殖，精神分裂症患者服用的抗精神分裂症藥物具有抑制腫瘤增殖的作用，可能是精神病人肺癌發病率低的原因之一。