多巴胺受體激動劑

多巴胺(DA)在體內是合成腎上腺素和去甲腎上腺素的前體物質， 多巴胺受體激動劑是一類在分子構象上同多巴胺相似，能直接作用於多巴胺受體的藥物。隨著其藥理作用的進一步研究，多巴胺受體激動劑會在臨床上得到廣泛套用，並能找出高效、低副作用的藥物，從而為人類的健康做出更大貢獻。

1、多巴胺受體激動劑的分類、分布、功能

多巴胺受體激動劑分為五個類型，可歸納為兩大類，d1和d5屬於一類（ D1），另外三種屬於另一類（ D2）。兩大類的區別在於當受到刺激後腺苷酸環化酶活性的變化，D1類促進其活性升高，D2類不改變或降低其活性。多巴胺受體分布於全身，其中D1類分布於腎臟、腎上腺、心臟和腸系膜動脈等處。D2類主要作用於交感神經節及腎上腺素能神經末梢，可以通過刺激腺苷酸環化酶產生cAMP刺激心、腎、腸系膜動脈、交感神經節，促進鈉離子排出，促進近球細胞分泌腎素，最終釋放腎上腺和去甲腎上腺素。

2、多巴胺受體激動劑的作用機制

人體運動由紋狀體-丘腦-皮質環路調整，分為直接通路和間接通路。多巴胺可以增加D1受體神經原活性，降低D2受體神經原活性，多巴胺可以對兩條通路進行調節，如果多巴胺減少了，下丘腦核與Gpi被異常激活。因此，多巴胺受體激動劑可以提高對多巴胺能刺激，重新達到平衡狀態。多巴胺受體激動劑也可以激動其他受體發揮外周作用。

3、多巴胺受體激動劑在臨床上的套用

（1）多巴胺受體激動劑在治療帕金森病中的地位及其作用優點

帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種慢性進行性疾病，其主要病理特徵是黑質紋狀體多巴胺能神經元變性，導致多巴胺能神經末梢和紋狀體內多巴胺減少， 臨床症狀表現為震顫麻痹、 強直或運動障礙。40 多年來 L-dopa 製劑一直被認為是治療 PD 的最有效的藥物，它對各種 PD 症狀都有較好的療效，但長期和 /( 或) 大量套用易出現療效減退、“劑末現象”、“開關現象” 等併發症的發生。多巴胺受體激動劑可以克服 L-dopa 的不足，並可以加強 L-dopa 單療效延緩併發症的發生。聯合使用小劑量 L-dopa 和多巴胺受體激動劑與單用大劑量 L-dopa 的療效相當，而副作用發生率明顯降低。多巴胺受體激動劑早期與複方多巴合用， 不僅能提高療效減少複方多巴的用量， 而且可減少或避免症狀波動或運動障礙的發生， 對疾病後期用複方多巴治療已產生症狀波動或運動障礙者，加用多巴胺受體激動劑的同時減少複方多巴的用量， 亦可減輕或消除這些症狀。在疾病後期因黑質紋狀體多巴胺能系統不能把外源性 L-dopa 脫羧轉化為多巴胺， 此時用複方多巴胺完全無效，若用多巴胺受體激動劑則有效。多巴胺受體激動劑已成為目前發展最快的 PD 治療藥物。

溴隱亭主要為 D2 受體激動劑， 兼有輕微拮抗 D1 受體的作用。小劑量時激動突觸前膜自身受體 D2 ， 而使多巴胺的釋放減少，因而可治療舞蹈樣多動。單獨用治療 PD 效果不佳，與 L-dopa 製劑合用可減輕運動波動、 開-關現象。麥角乙腺具有興奮 D1 和 D2 受體的作用，主要用於複方多巴胺治療出現明顯的“開-關” 現象者。卡麥角林是一種新型的長效麥角鹼類選擇 D2 受體激動劑， 與 L-dopa 製劑合用時可減少多巴的用量，減少運動症狀的波動和“關” 期的肌張力障礙。培高利特單獨治療早期 PD 可取得較好的效果， 對中、 晚期 PD 患者大多主張與 L-dopa 合用。α-二氫麥角隱亭與溴隱亭、 培高利特比較其療效更好一些和副作用更少一些。α-二氫麥角隱亭能激活 D2 受體， 能改善由於 D1 /D2 受體不平衡的潛在性異動，以及對過氧化造成的神經損傷起神經保護作用

普拉克索對 D2 受體有充分的自然活性， 呈現高度選擇性。對多巴胺受體有更強的激動作用，對腎上腺或 5-HT 能受體作用很小，不但治療 PD 具有較好的療效，而且由於其對 D3的活性作用，對控制 PD 的精神併發症可能有益， 可能為一種潛在的抗抑鬱藥物，單用或與經典抗抑鬱藥合用，對伴有抑鬱的 PD 患者更為有益，單獨使用或與 L-dopa 聯合套用， 可減少L-dopa 的劑量和副作用， 減輕患者的抑鬱症狀。吡貝地爾為非麥角類合成的多巴胺激動劑， 對 D1、 D3 受體有激動作用，經臨床研究證明，單用吡貝地爾或聯合複方多巴套用，吡貝地爾可以較好地改善早期 PD 患者的精神、 情緒和睡眠等非運動症狀，而且顯著延緩了紋狀體 DAT 活性的下降，並有效的減少劑末症狀波動及峰劑量運動障礙， 可達到提高相對穩定的 DR 刺激， 能長期有效地治療 PD， 並減少運動障礙和症狀波動的目的。早期聯合套用吡貝地爾可顯著提高患者生活質量。阿撲嗎啡是治療 PD 的廣譜多巴胺激動劑，對 D1、 D2 及 D3 受體具有強烈的激動作用， 皮下注射阿撲嗎啡與口服 L-dopa 製劑合用， 可加強 L-dopa 的療效， 並減少L-dopa 引起的副作用。

（2）多巴胺受體激動劑的神經元保護作用

多巴胺受體激動劑的神經元保護作用是近來研究的熱點之一。從生化角度上看，神經保護作用是指保護神經元免受與 PD 病因有關的導致細胞死亡的各種病理， 生化因素的影響通過阻止或延緩PD 的進程，控制 PD 的症狀。在腦缺血 MPTP 和 6-羥多巴的小鼠模型研究中， 幾種多巴胺受體激動劑均表現出神經元保護作用，例如:在沙鼠腦缺血模型研究中發現，溴隱亭、 培高利特或利舒脲對海馬 CA1 區神經元具有神經保護作用， 該作用主要與其維持海馬神經元中過氧化物歧化酶的表達有關。而 D2 /D3 受體激動劑普拉克索的研究表明，其可特異地使小鼠黑質紋狀體多巴能神經元損失減少， 但與劑量有關平均使用劑量為 1 mg /kg。阿撲嗎啡、 溴隱亭、 培高利特、 普拉克索和羅匹尼羅研究結果均證實了多巴胺受體激動劑的抗氧化作用。體外試驗發現培 高 利 特 200 ～ 500 μmol、 普 拉 克 索 30μmol 可有效清除自由基，同時發現普拉克索 10 μmol 或更低劑量即有神經元保護作用， 可能早於其氧化作用。溴隱亭清除自由基，如羥自由基和超氧自由基並能抑制脂質過氧化， 具有強大的抗氧化作用，用溴隱亭預處理小鼠後，可使其完全免受 6-羥多巴胺的神經毒性作用。此外， 在中腦神經元的培養中溴隱亭、 羅匹尼羅進行預處理，可抵抗谷胱甘肽導致的神經毒性作用，若多巴胺受體激動劑與神經毒性同時使用，其保護作用消失，且此種保護作用可被 D2 受體阻斷劑所拮抗。D2 /D3 受體激動劑羅皮尼羅在體外所有弱自由基清除作用，在小鼠中對抗 6-羥多巴的毒性作用， 保護黑質紋狀體多巴胺能神經元，所以多巴胺受體激動劑可減少過氧化氫(H2O2 ) 和毒性羥自由基(·OH)的產生， 使細胞處於低氧化應激狀態，並清除 6-羥多巴及 MPTP 等神經毒素在體內產生的自由基，保護紋狀體多巴胺能神經元，延緩運動併發症。大量動物試驗說明，多巴胺受體激動劑具有神經保護作用， 可延緩 PD進程。

（3）多巴胺受體激動劑血壓和心率的影響

近年來的研究表明， 中樞多巴胺系統不僅與軀體運動有關也參與心血管運動的調控， 小劑量的多巴胺套用同時可刺激周圍特異性多巴胺受體引起內臟血管擴張，大劑量時激活 β1 腎上腺素能受體對心臟起正性變力和變時作用， 甚至激活 α1 和 α2 腎上腺素能受體引起血管收縮， 血壓升高。有實驗結果表明， 尾核內微量注入多巴胺或多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡均引起烏拉坦麻醉的正常血壓大鼠血壓和心率增加。D1 樣受體激動劑Ibopamine(異波帕明)小劑量套用時通過 D2 樣受體介導的抑制去甲腎上腺素釋放和由 D1 樣受體介導的直接擴血管作用而擴張血管。Fenoldopam(非諾多泮) 是一種選擇性 D1 樣受體激動劑，其血管擴張作用是多巴胺的 6 ～ 9 倍， 能擴張腎冠狀動 脈 和 腸 系 膜 動 脈， 降 低 心 室 後 負 荷， 增 加 腎 血 流 量。Fenoldopam 在治療高血壓危象方面已取得令人滿意的效果，Pilmer 等報導 200 例靜脈套用 Fenoldopam 治療高血壓危象患者， 發現 Fenoldopam 與硝普鈉同樣有效， 且無硝普鈉的不良反應。Fenoldopam 對兔腎動脈、 肺、 腸系膜動脈和股動脈cAMP 產生系統的影響，可濃度依賴性地增加肺動脈、 腎動脈和腸系膜動脈 cAMP 的生成量，擴張腎動脈、 冠狀動脈和腸系膜動脈，從而產生血管舒張效應。D2 樣受體激動劑， 雖然該類藥物可降低血壓，但因可通過血腦屏障，常伴有中樞多巴胺受體激動引起的嚴重副作用，所以不用於治療心血管疾病。

（4）多巴胺受體激動劑在其他疾病中的臨床套用

不寧腿綜合徵是一種常見的神經系統疾病。研究人員發現多巴胺能神經通路功能異常可能是不寧腿綜合徵和 PD 的共同潛在致病機制，治療 PD 的多巴胺受體激動劑如溴隱亭、 培高利特、 非麥角類新合成的激動劑米拉帕、 卡麥角林、 羅平尼羅都可以有效控制和改善不寧腿綜合徵。

多巴胺受體激動劑溴隱亭對原發病急性期病因治療尚未能控制以及部分用人工冬眠降溫措施未能有效控制的高熱，能使其迅速緩解甚至完全退熱。藥物作用機制主要與中樞多巴胺能缺陷 DA2 受體活性及受體數量減少有關， 尤以下丘腦基底節邊緣系統等處為著， 中樞多巴胺受體被阻斷或多巴胺耗竭導致中樞體溫調節紊亂。多巴胺及其他單胺類神經遞質於幾個神經肌肉內平衡維持， 小丘腦障礙體溫失控造成意識障礙，而溴隱亭之中樞 DA2 受體激動作用能直接作用與小丘腦體溫調節中樞而達到降溫之奇效。

泌乳素腺瘤是最常見的垂體功能性腺瘤， 在 80 年代以前，泌乳素腺瘤一直採用手術和放射治療，而多巴胺受體激動劑的出現使泌乳素腺瘤的治療發生了根本性改變。溴隱亭是治療泌乳素腺瘤的多巴胺受體激動劑的代表藥物， 是大多數泌乳素腺瘤的首選治療藥物。其作用機制在於它與正常細胞或腫瘤細胞膜上的 D2 受體結合，導致細胞內腺苷酸環化酶活性下降，從而使泌乳素合成和釋放減少。

肢端肥大症是一種慢性疾病， 主要特徵是進行性面容改變和不同程度的神經關節損害， 並可以繼發心血管系統併發症，垂體腫瘤分泌過多生長激素( GH) 是導致肢端肥大症的最主要的原因。多巴胺受體激動劑可以通過激動丘腦下的多巴胺受體而抑制 GH 的釋放。常用的多巴胺受體激動劑有麥角衍生物溴隱亭， 甲磺酸硫丙麥角林及卡麥角林等和非麥角衍生物如喹高利特等。

在精神分裂症的研究治療中， 多巴胺受體部分激動劑已成為一個新型的抗精神病藥物的類別， 主要作用於 D2 受體，5-羥色胺 1A(5-HT1A) 和 5-HT2A。其代表藥物如阿立哌唑(Aripiprazole)，其作用機制不同於經典和非經典型抗精神病藥物， 它具有 D2 和 5-HT1A 受體雙重部分激動作用， 對 5-HT2A 有拮抗作用。DA 受體激動藥可以改善精神分裂症陽性症狀、 陰性症狀、 認知缺陷， 而很少引起像經典藥物所致的錐體外系反應(EPS)、 血清催乳素增高;非典型藥物所致的體質量增加、 代謝異常等不良反應，其安全、 耐受性良好。

在男性勃起功能障礙(ED)的治療中，大腦中樞多巴胺受體激動劑阿撲嗎啡的作用越來越受到人們的重視。皮下注射阿撲嗎啡能誘導勃起反應，但其噁心、 嘔吐的不良反應十分嚴重，限制其臨床套用，舌下途徑為阿撲嗎啡最迅速的吸收途徑， 舌下含服阿撲嗎啡屬於作用於中樞的治療 ED 的藥物，動物實驗表明，舌下含服阿撲嗎啡作用於多巴胺 D2 受體後， 激活小丘腦室旁核的催產素神經元使催產素神經元釋放催產素增多。催產素是一種重要的中樞控制陰莖勃起的遞質。催產素將中樞的信號通過脊髓的副交感神經達到骶髓的勃起中樞，骶髓的勃起中樞再發出信號到達陰莖局部， 激活NO-CGMP 通路，最終導致陰莖的勃起。

4、多巴胺受體激動劑常見的副作用

多巴胺受體激動劑幾乎均有上消化道症狀( 食慾減退、噁心、 嘔吐等)。循環系統症狀和中樞神經症狀等， 這是因為促進多巴胺神經傳遞功能而產生的副作用， 刺激延髓的嘔吐和胃內分布的多巴胺能神經傳遞的藥物或多或少都有上述副作用。麥角類衍生物多巴胺特有的副作用是周圍( 下肢、 上肢、 面部等) 浮腫、 肺胸膜、 後腹膜和心臟瓣膜的纖維化等。近年的研究發現，麥角鹼類 DA 受體激動劑在臨床套用過程中存在對心瓣膜損害而導致其反流增加的不良反應。培高利特服藥量多的患者發生三尖瓣返流的危險性高， 通過比較瓣膜病變和沒有瓣膜病變的患者， 發現出現瓣膜病變的患者的積累劑量和時間都有關係。周圍浮腫常見於麥角類衍生物多巴胺，但也有報告稱也見於非麥角類衍生物。近年發現多巴胺尤其非麥角衍生物多巴胺出現突發性睡眠發生的副作用，所以自己駕車的患者使用時應該注意。多巴胺受體激動劑宜從小劑量開始逐漸增大劑量，若不良反應較嚴重時，可使用多巴胺受體拮抗劑-多潘立酮

5、多巴胺受體激動劑戒斷綜合徵

多 巴 胺 受 體 激 動 劑 戒 斷 綜 合 征（ dopamine agonistwithdrawal syndrome， DAWS） 是指與多巴胺受體激動劑減量劑量依賴性相關的，可導致有臨床意義的困擾或者社會/職業功能障礙。 DAWS 是不能被除多巴胺激動劑減量或停用以外的其他臨床因素所導致的，嚴重的、刻板的神經精神症候群 ，難以用左旋多巴和其他抗帕金森病藥物治療緩解。 DAWS 患者生活質量以及社會功能嚴重下降，可有自殺行為，應引起臨床醫師高度重視。

DAWS 症狀在多巴胺受體激動劑減量或停用後非常緩慢地出現或隨多巴胺受體激動劑減量逐漸出現或減量一開始就出現。 臨床表現為，高度刻板和酷似其他精神興奮劑戒斷綜合徵，以及顯著的：① 精神症狀：焦慮、驚恐發作、煩躁不安、抑鬱、興奮、易怒、疲乏和藥物渴求等；② 自主神經症狀：體位性低血壓、面紅、噁心和發汗等；③睡眠障礙；④感覺異常：全身疼痛等非運動症狀。DBS術後大多數症狀，例如：焦慮、驚恐、廣場恐怖症、煩躁不安、疲勞、體位性低血壓、發汗和疼痛是普遍存在的，為非特異性症狀而不易被識別，而遲發性淡漠和顯著抑鬱等更多慢性症狀代表一種稽延性戒斷綜合徵和/或對中腦皮質邊緣多巴胺缺乏的顯現，這些症狀之前只是被多巴胺受體激動劑所控制。 儘管術後多巴胺能製劑的劑量可立即減少，但淡漠的出現可平均延遲將近 6個月。 少數患者中，抑鬱可被重大生活事件所激發。 但在絕大多數患者中，抑鬱可與淡漠同時發生，或在孤立的淡漠短暫出現後發生。