多巴胺及D2受體調節覺醒的神經生物學機制

《多巴胺及D2受體調節覺醒的神經生物學機制》是依託復旦大學，由曲衛敏擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：多巴胺及D2受體調節覺醒的神經生物學機制
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：曲衛敏

項目摘要

精神緊張誘發的失眠症已成為嚴重的社會和醫學問題。腦內多巴胺系統參與情緒、緊張應激和焦慮反應，可能與失眠相關。D1和D2受體是腦內最主要的多巴胺受體，我們發現D2受體可能在覺醒調節中發揮重要作用，但多巴胺能神經元活性與睡眠覺醒節律不一致，因此多巴胺和D2受體調節睡眠覺醒作用及機制有待研究。本課題將利用微碳纖電極檢測多巴胺瞬時釋放和睡眠覺醒同步記錄法、D2受體基因敲除動物、含D2受體的病毒載體選擇不同腦區拯救D2受體基因敲除動物缺失的D2受體、含D2受體的病毒載體微導管注射不同腦區實現D2受體過表達，以及免疫組化等手段，從基因到行為，揭示多巴胺在覺醒啟動和維持中的作用、DA調節覺醒的腦區，以及D2受體促進覺醒作用的神經生物學機制。研究結果對豐富和發展睡眠覺醒調節理論，開發失眠症動物模型，認識失眠症發病機理和睡眠藥物開發提供重要的理論依據。

結題摘要

精神緊張誘導的失眠症已成為嚴重的社會和醫學問題，腦內多巴胺（dopamine, DA）系統參與情緒、緊張應激和焦慮反應，可能與失眠相關。D1和D2受體是腦內最主要的多巴胺受體，發現D2受體（D2R）可能在覺醒調節中發揮重要作用，但多巴胺和D2受體調節睡眠覺醒作用及機制仍然不明。我們使用D2R 基因敲除動物（D2R KO）小鼠、RNA干擾技術局部敲除D2R和在特定腦區拯救D2R KO小鼠的D2R，研究多巴胺D2受體對睡眠覺醒的調節作用和發揮作用的特定腦區。結果顯示：D2R KO動物活動期覺醒量減少。換籠子改變居住環境後，與野生型小鼠相比，D2R KO小鼠入睡眠潛伏期明顯縮短，建立了模擬人類“換床失眠症”動物模型。採用含D2R的病毒載體, 在D2R密集分布的伏隔核等腦區,局部敲除D2R，發現只有敲除伏隔核核心部的D2R，動物覺醒量減少；敲除伏隔核殼部或尾殼核部的D2R，動物覺醒量無影響。進一步基因拯救D2R KO小鼠伏隔核核心部D2R，可增加覺醒量，翻轉D2R KO動物的睡眠異常。以上結果表明D2R是維持覺醒的重要受體，伏隔核核心部可能是多巴胺促覺醒的關鍵腦區。