《多基因協同誘導的神經內分泌肺癌小鼠遺傳模型建立》是依託廈門大學，由金光輝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：多基因協同誘導的神經內分泌肺癌小鼠遺傳模型建立
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：金光輝
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們發現，MEN1基因與Kras之間的負反饋調控網路是神經內分泌型肺癌（P-NET）發病的關鍵節點，Kras突變是P-NET發病的驅動因素，而MEN1調控的染色質重塑等表觀遺傳調控機制則決定肺癌細胞的神經內分泌分化命運。MEN1基因敲除聯合Kras突變可誘導P-NET動物模型，然而該模型在多大程度上模擬人類P-NET有待進一步探討，腫瘤生物學特性、病理分型等需要深入鑑定。本研究圍繞P-NET動物模型建立這一科學問題，通過肺特異性啟動子導入及遺傳調控方式最佳化等策略，開展小鼠P-NET遺傳模型的最佳化及標準化、模型分析方法建立、治療方案最佳化等研究；鑑定以上模型與人類同類型肺癌在分子標誌物、病理組織學分型、疾病發病進程等方面的相似度，建立這一類肺癌評估臨床前資料庫；深入闡明P-NET發病的表觀遺傳學機制。有望為P-NET的分子診斷、疾病風險預警及藥物篩選提供基因型及表型明確的新型動物疾病模型。
結題摘要
神經內分泌（Neuroendocrine，NE）定向分化是肺癌細胞逃避應激反應、獲得治療耐受性的重要適應性防禦機制之一。目前臨床上對這一類肺癌尚缺乏有效的治療模式或特異性治療措施，主要原因仍是對神經內分泌型肺癌（P-NET）發病的分子機制缺乏深入了解。建立一種能夠從整體水平模擬導致人類P-NET發病的天然突變的動物疾病模型，將有助於深入揭示P-NET發病的分子機制，對設計和檢驗靶向藥物的有效性及副作用提供科學的研究平台與實驗工具。本項目基於前期研究提出科學假設，抑癌基因MEN1與原癌基因Kras之間的負反饋調控網路是P-NET發病的關鍵節點，即Kras突變是P-NET發病的驅動因素，而MEN1基因調控的染色質重塑等表觀遺傳調控機制則決定肺癌細胞的NE分化命運。通過本項目研究，解決了如下關鍵科學問題：（1）通過肺上皮細胞特異性啟動子導入、基因敲除/轉基因遺傳調控方式最佳化等策略，建立了上皮細胞特異性KrasG12D;MEN1f/f;CreER誘導的P-NET小鼠模型，較好地模擬了人類同類型疾病自然發病進程及天然遺傳學突變；（2）開展了基於動物疾病模型的P-NET發病分子機制研究，闡明了依賴P53/Rb通路的MEN1調控上皮細胞NE定向分化的分子機制，鑑定了menin調控P53通路穩定性的新型表觀遺傳學機制；（3）鑑定了menin維持基因組穩定性及調控細胞衰老的關鍵生物學功能，證實了MEN1缺失通過積累基因組DNA損傷、逃避細胞衰老程式促進肺泡上皮細胞向NE方向定向分化的細胞學機制；（4）從表觀遺傳靶向小分子化合物庫中篩選出LSD1的靶向抑制劑SP2509為潛在的P-NET治療藥物，開展了基於動物疾病模型的P-NET靶向小分子藥物的藥效學鑑定及治療方案最佳化，為NE型腫瘤的靶向治療提供了新的方向。綜上所述，本研究結果為P-NET發病機制研究、風險預警、分子診斷、治療策略及高通量藥物篩選提供了理想的研究工具與平台，開展了小鼠P-NET疾病遺傳模型的最佳化及標準化、模型分析方法建立、治療方案最佳化等研究；並利用該動物疾病模型深入闡明了肺癌發病的多基因協同作用機制及靶向治療研究。
