《多地區大樣本長壽人群的線粒體全基因組特徵研究》是依託復旦大學，由王笑峰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：多地區大樣本長壽人群的線粒體全基因組特徵研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王笑峰
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
線粒體DNA(mtDNA)遺傳變異在長壽的發生中起重要作用，但具體機制不明。本研究擬在前期建立多地區大樣本長壽標本庫及線粒體單倍群影響長壽(PLoS ONE, 2009,4:e6423)發現基礎上，系統探索mtDNA全基因組稀有、少見及常見變異在長壽中的作用（約5000例）。我們將進行三階段研究，階段一：在長壽鄉之一-如皋的漢族極端長壽（≥95歲）、老年對照（60-69歲）和中年對照（40-49歲）及長壽者子二代中用新一代Solexa測序平台進行線粒體全基因組測序（約1.65萬bp），篩查、描述和比較點突變、缺失突變等特徵。階段二：對較高頻變異在如皋人群中進行擴大樣本基因分型和同長壽的關聯研究，並建立長壽風險預測模型及確定長壽亞表型的遺傳信號。階段三：在臨沂極端長壽及對照和泰州佇列早亡組及對照中驗證和對比分析前兩階段的發現。本研究可為探索長壽有利因子，提高對長壽發生機制的認識提供思路。
結題摘要
線粒體DNA(mtDNA)遺傳變異在長壽的發生中起重要作用，但具體機制不明。本項目系統探索了mtDNA全基因組稀有、少見及常見變異在長壽中的作用。我們在極端長壽（≥95歲）、60-69歲老年對照、40-49歲對照用新一代Solexa測序平台進行線粒體全基因組測序（約1.65萬bp）。我們構建了一棵高解析度線粒體遺傳系統發生樹。根據高解析度mtDNA系統發生樹，我們定義了1680個私有突變。我們以線粒體基因組的13個蛋白編碼基因、tRNA基因、2個rRNA基因為或以4個線粒體複合物單位，比較1680個私有突變中非同突變或功能突變在極端長壽組和對照組中分布差異，發現女性長壽個體的COX1基因的非同義突變富集。我們發現M9單倍群在長壽間及對照組間分布差異顯著。我們篩出T3394C，A1041G，T14308C ，A153G，G11447A，G12561A，T789C以及C6386T等多個點突變與如皋人群長壽關聯，發現M9單倍群里的特徵突變T3394C作為回復突變顯著高頻出現於對照樣本中。我們發現兩個百歲老人富集的新亞單倍群，命名為A4h和R11a1a1a。發現兩個長壽極端個體攜帶有ATP8-6bp罕見缺失。以上結果發表在美國衰老學會官方期刊《AGE》上。我們進行了約1800例70-84歲老人流行病學調查，結合≥95歲極端長壽及60-69歲老年對照標本，構建了虛弱指數（45個健康缺陷），測量了血漿炎症標誌物C反應蛋白（CRP），分析它們對預後（跌倒、住院）的影響，同時探索了CRP基因、APOA5基因等遺傳變異對CRP、甘油三酯、虛弱等長壽亞表型的貢獻。我們發現CRP 基因多態rs1205和rs3093059同CRP水平顯著相關(β=0.113 和 0.222, p＜0.001)。每拷貝的SNP rs1205 C等位基因增加1.23倍共病風險 (95% CI: 1.07‒1.41)。APOA5基因rs662799 同甘油三酯相關 (β=0.301,p＜0.001), F statistic=95.3 ， R2=0.040。MR分析顯示遺傳預測的TG不降低長壽的風險，而TG在衰老人群中同虛弱指數相關(β=0.007, p=0.001)。
