《壓力超負荷激活TRPM7/Annexin 1通路在血管重塑中的機制研究》是依託上海交通大學，由郭淑傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：壓力超負荷激活TRPM7/Annexin 1通路在血管重塑中的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郭淑傑
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
我們近期利用經典主動脈弓結紮（TAC）致左室肥厚模型觀察了壓力超負荷導致的血管變化，發現TAC模型右頸動脈血管壁明顯增厚，尤以外膜為甚。新通道蛋白TRPM7及其底物Annexin 1在增厚的外膜表達明顯改變，並伴有血管外膜成纖維細胞（AF）表型轉化、外膜膠原沉積及炎症反應。給予TRPM7抑制劑2-APB可以改善上述病理現象，同時改善Annexin 1表達，提示TRPM7/Annexin 1改變可能是導致壓力超負荷血管重塑的新機制。本項目在此基礎上利用牽張力刺激AF模型繼續研究TRPM7/Annexin 1調控機械力增加致細胞功能異常的分子機制。
結題摘要
TRPM7是一種具有陽離子通道和蛋白激酶雙重結構的膜蛋白，能夠轉運鈣、鎂等陽離子，被Mg2+調節，可能參與了高血壓血管重塑的發生和發展。本研究在體內發現TRPM7調節了主動脈弓縮窄（TAC）模型動物的右頸動脈（RCCA-B）在壓力負荷狀態下增厚的外膜膠原沉積、巨噬細胞浸潤和肌成纖維細胞（MF）形成。TAC模型右頸動脈在壓力超負荷下管腔增大，血流量增加，高壓的血液使血管內膜承受的剪下力、中膜和外膜承受的牽張力增加。體內研究表明TRPM7/Annexin 1的變化主要表現在外膜，因此以血管外膜成纖維細胞（AF）為對象，在體外研究TRPM7/Annexin 1在機械牽張力刺激下對AF的作用及分子機制。結果發現：1、機械牽張力刺激AF可以激活TRPM7/Annexin 1通路，TRPM7的抑制劑2-APB明顯抑制牽拉導致的TRPM7的表達增加。我們在觀察主動脈弓縮窄（TAC）模型動物的右頸動脈在壓力負荷狀態下結構的改變時也發現TRPM7表達明顯升高，且主要是在外膜表達；同時其下游底物Annexin 1表達明顯下降。因此牽張力刺激AF後激活TRPM7/Annexin 1通路可能是TAC模型壓力超負荷致TRPM7/Annexin 1變化的主要機制。2、機械牽張力刺激AF促進I型膠原的合成，但抑制了III型膠原的合成。3、機械牽張力可以使AF的MCP-1表達明顯增加，從而趨化巨噬細胞向損傷處浸潤，這可能是TAC模型RCCA-B外膜巨噬細胞浸潤的始動因素。4、機械牽張力明顯促進了肌成纖維細胞的形成，抑制TRPM7可以減輕肌成纖維細胞的分化，因此TAC模型RCCA-B外膜SM-22-α表達增加可能主要以AF為主。5、機械牽張力明顯促進了血管外膜成纖維細胞的增殖和遷移，TRPM7抑制劑2-APB明顯抑制了細胞的增殖，50 μM的2-APB抑制了牽拉誘導的細胞遷移。我們的結果第一次提示TRPM7可以調節血管外膜成纖維細胞的炎症、膠原沉積、肌成纖維細胞表型的分化及其增殖和遷移，以TRPM7為靶標治療以外膜病變為主的血管疾病具有潛在的治療意義。
