《增強肝癌化學治療候選藥物dT-QX抗腫瘤活性的機制研究》是依託華中科技大學，由周琦冰擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：增強肝癌化學治療候選藥物dT-QX抗腫瘤活性的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周琦冰
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我國是肝癌大國，每年因肝癌死亡的病例有30 萬例。現有治療手段如手術切除等均無法有效提高中晚期肝癌病人的生存率，而化療藥物在肝癌治療中效果均不理想且毒副作用大，因此研究高效低毒的肝癌化療藥物在醫學上有重要意義。化合物dT-QX是我們針對癌細胞中胸苷激酶的異常高表達，自主合成並擁有智慧財產權的小分子活性化合物。其活性機理是選擇性抑制肝癌細胞的核酸合成而對正常肝細胞沒有毒性。因此，dT-QX化合物為肝癌化療藥物的研究提供了一個新思路。但是肝癌在臨床上有著複雜多樣的病因和病理特徵，如何應對這一問題是化學治療必須面臨的一個挑戰。本項研究的內容是以新型活性胸苷衍生物dT-QX為化療候選藥物，針對肝癌病因和病理複雜多樣的特點，運用分子生物學技術研究和調控胸苷平衡和程式性壞死信號通路的相關機制，並通過靶向自組裝納米製劑和藥物共輸送技術來提高dT-QX的抗腫瘤效果，以克服臨床肝癌化學治療面臨複雜多樣性挑戰。
結題摘要
我國是肝癌大國，每年因肝癌死亡的病例有30萬例。現有治療手段如手術切除等均無法有效提高中晚期肝癌病人的生存率，而化療藥物在肝癌治療中效果均不理想且毒副作用大，因此研究高效低毒的肝癌化療藥物在醫學上有重要意義。化合物dT-QX是我們針對癌細胞中胸苷激酶的異常高表達，自主合成並擁有智慧財產權的小分子活性化合物，其活性特點是選擇性殺死肝癌細胞而對正常肝細胞沒有毒性。因此，dT-QX化合物為肝癌化療藥物的研究提供了一個新思路，但也面臨肝癌病因和病理的複雜多樣的挑戰。本項研究的預期目標是以胸苷衍生物dT-QX為化療候選藥物，針對肝癌病因和病理複雜多樣的特點，運用分子生物學技術研究和調控相關通路和機制，並通過靶向納米製劑輸送技術提高dT-QX的抗腫瘤效果，以克服臨床肝癌化學治療面臨複雜多樣性挑戰。通過本項目的實施，我們的研究結果揭示了胞內胸苷激酶TK1參與dT-QX的抗癌活性而高表達胸苷磷酸化酶TYMP削弱dT-QX在細胞中的生物活性，確定了過表達TYMP是臨床肝癌病理樣本的特徵，並確認了shRNA沉默TYMP和dT-QX的聯合給藥方法是提高dT-QX抗癌活性而不增加正常細胞毒性的有效方案並能顯著抑制肝癌腫瘤的生長；同時,我們進一步揭示了快速產生大量活性氧是dT-QX及其衍生物在低強度紫外光下殺死癌細胞的機制，尤為重要的是確立了dT-QX衍生物導致腫瘤細胞進入抗原性細胞死亡，並能產生獨特的腫瘤抗原性免疫效應；在藥物輸送方面，我們建立了pHLIP超順磁氧化鐵納米載藥系統和cRGD靶向多肽納米脂質體載藥系統，並確認了靶向腫瘤酸性微環境的有效性以及靶向肝癌細胞的dT-QX衍生物輸送。我們的這些結果確立了dT-QX衍生物是一類新型有效的化療候選藥物，並為其在肝癌化藥-免疫聯合治療的套用提供了科學的依據和基礎。
