基本介紹
- 中文名：塔利韋林
- 化學式：C8H15ClN5O4
- 分子量：244.23
- CAS登錄號：40372-00-7
基本信息,作用機制,研究背景,藥效學,
基本信息
通用名：taribavirin hydrochloride, Viramidine, 鹽酸塔利韋林
結構式：原研企業：Valeant Pharmaceuticals
適應症：慢性C型肝炎
給藥途徑：口服
作用機制
Viramidine是一種鳥嘌呤核苷類似物，是利巴韋林的3-羧氨基衍生物，為利巴韋林的前體藥物，以肝臟為靶器官，口服後，在肝臟中通過腺苷脫氨酶的作用轉化成利巴韋林。
關於利巴韋林抗病毒的作用機制，根據目前研究認為有4種：包括間接作用和直接作用兩大類。間接作用機制：(1) 通過啟動T細胞表型從2型向1型轉化，增強宿主的T細胞介導的抗病毒免疫；(2) 抑制宿主單磷酸次黃嘌呤核苷脫氫酶(IMPDH)，從而影響病毒RNA複製。直接作用機制：(1) 通過抑制RNA依賴的RNA多聚酶(RdRp)，直接抑制HCV複製；(2) 作為RNA誘變劑，使快速突變的RNA病毒加速錯誤突變。
然而，Viramidine多與干擾素聯合治療，其協同作用的確切機制目前還不是十分明確。
研究背景
全世界大約有1.7億人感染C肝病毒，占總人口的3%。據衛生部公布的數據，我國有C肝抗體陽性者近4000萬例，發病率有明顯的升高。過去10年來C肝的治療有顯著的進展，特別是利巴韋林的套用。利巴韋林和PEG化干擾素α-2b聯合使用是慢性B肝初始治療的標準療法，大約一半的病人經上述聯合治療可獲得持續的病毒學反應。但利巴韋林可引起劑量限制性的溶血性貧血。利巴韋林吸收後有相當比例被轉運入紅細胞內，在紅細胞內被磷酸化成幾種代謝產物，在細胞內蓄積引起溶血。為了降低利巴韋林代謝產物在紅細胞內蓄積，同時提高藥物輸送到肝臟的特異性，研究人員開發了幾種利巴韋林衍生物。Viramidine是利巴韋林的3-羧氨基衍生物，是其中最有希望的一個化合物。Viramidine的抗病毒活性和利巴韋林相當，其優勢體現在如下幾個方面：（1）更大的治療視窗；（2）更優的組織分布；（3）更好的安全性，尤其是引起貧血的幾率要顯著小於利巴韋林。
藥效學
體外實驗研究了Viramidine對多種DNA和RNA病毒的抗病毒活性。Viramidine的抗病毒、呼吸道合胞病毒（IC50=16μg/ml）、流感A和B型病毒（IC50=48μg/ml）、白蛉熱病毒（IC50=36μg/ml）、Punta Toro病毒（IC50=83μg/ml）、單純皰疹病毒1型、鼻病毒13型、副流感病毒3型等都有很好的抑制活性。但對日本腦炎病毒、黃熱病毒和委內瑞拉馬腦炎病毒的活性弱。Viramidine在1000μg/ml濃度下對Vero細胞有細胞毒活性，在250μg/ml濃度下對LLC-MK2細胞有細胞毒活性。Viramidine對LLC-MK2細胞內腺病毒5型、HIV-1和麻疹病毒無活性。對Vero細胞內的西尼羅河病毒紐約和烏甘達分離株無活性。 藥動學Viramidine對肝細胞微粒體的幾種細胞色素P450酶都沒有抑制或誘導活性，表明Viramidine發生藥物相互作用的幾率低。大鼠身上進行的放射自顯影研究發現服用Viramidine和利巴韋林後，viramidine的肝臟的放射性活度超過利巴韋林活度的30%。在小腸、胃壁、脾、腎都檢測到了高水平的viramidine放射活性。在小腸和胃壁檢測到了高水平的利巴韋林放射活性。體外放射性研究發現viramidine紅細胞相關的放射活性要低於利巴韋林。健康志願者口服viramidine後，血漿藥物峰值大約在1.5-3小時後出現，AUC值要低於利巴韋林。Viramidine在體內經過廣泛代謝，只有非常少的原型藥物從尿中排出。進食可以影響藥物的吸收。高脂餐時viramidine的AUC和Cmax分別提高44%和20%。狗、大鼠、猴和人的viramidine血漿蛋白結合率平均為7%。人口服viramidine，劑量為200-1200mg時，半衰期變動較大，範圍為3.8-35.6小時。 毒理學 Viramidine在大鼠身上的毒性特徵和利巴韋林類似，在猴子身上的安全性要超過利巴韋林。猴子給藥viramidine，劑量達到600mg/kg/day，給藥28天，沒有發現任何顯著的血液學參數改變，包括血細胞容積、血紅蛋白、紅細胞計數、血小板計數和網織紅細胞計數。大鼠給藥viramidine，劑量達到60mg/kg/day，給藥14或28天也沒有發現任何臨床意義的不良反應。在劑量達到120mg/kg/day時僅出現暫時性的體重增加和進食增加。在最高劑量時出現了血液血參數的顯著改變，但經過28天的恢復期後，這些指標都回到了正常水平。
