《基於genistein改構的小分子化合物抗結直腸癌轉移的機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由劉志國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於genistein改構的小分子化合物抗結直腸癌轉移的機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：劉志國
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
結直腸癌是常見的消化道腫瘤，其轉移是導致死亡的主要原因。化療是防治轉移的主要手段，但是其治癒率有限，且副作用明顯。Genistein為異黃酮類物質，具有較強的腫瘤轉移抑制作用，但其類雌激素作用限制了其套用。我們的前期工作對genistein進行改構獲得了一個新的小分子化合物，初步體外實驗證實該小分子可以有效抑制多種結直腸癌細胞的遷移及侵襲能力，而無明顯類雌激素作用;磷酸化抗體篩選提示改構的小分子相對於genistein具有更特異的磷酸化通路抑制譜。為進一步驗證該小分子在體內的抗轉移療效並探討其作用的確切分子機制，本研究擬採用裸鼠結腸癌原位種植模型明確該小分子對結直腸癌的體內轉移抑制作用，並基於磷酸化底物分析獲取的可能蛋白激酶靶點，定製qPCR晶片獲得候選靶點相關的關鍵分子，再經體內外干預實驗進行驗證，明確其抗轉移機制，為該小分子化合物的臨床套用奠定理論基礎。
結題摘要
染料木黃酮 genistein 可有效抑制腫瘤生長和轉移，但隨著劑量增加會產生毒性和雌激素樣副作用。為保留其抗腫瘤活性而削減其毒副作用 我們在 genistein 基礎 上進行改構得到小分子化合物 KBU2046。本研究旨在明確 genistein 及 KBU2046 對 結腸癌轉移的作用並探討相關機制。 目前主要取得的研究結果為：1. KBU2046 通過對 genistein 進行改構，降低了母體的細胞毒性作用，並消除了雌 激素作用; 2. 二者在體外細胞實驗和體內結腸癌原位種植模型中均能抑制結腸癌細胞轉移; 3. 這一作用可能通過抑制轉移相關基因 MMP2 和 FLT4 表達實現；4. 兩種藥物在對蛋白激酶磷酸化抑制上存在差異，可見 KBU2046 雖然通過保留genistein的骨架結構而保留其主要活性，但在具體作用方式上還和母體有所不同。 該項目取得的結果表明，KBU2046與genistein對腫瘤轉移的抑制有類似的作用方式，為該小分子化合物的臨床套用奠定理論基礎。
