《基於PBPK模型的川楝子-小茴香配伍減毒增效機制的研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由徐媛擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於PBPK模型的川楝子-小茴香配伍減毒增效機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：徐媛
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
“配伍減毒增效”是中醫配伍理論的核心目標，也是解決中藥肝腎毒性的關鍵手段。具有顯著肝毒性的川楝子常與小茴香、延胡索等配伍後廣泛套用於臨床。川楝子苦寒泄降，小茴香辛溫芳香，二藥配伍，善散肝經寒凝氣滯，是“寒熱相制”配伍減毒增效之典型。前期工作發現與小茴香配伍，川楝子主要毒性及功效成分川楝素、阿魏酸溶出率顯著改變，在大鼠體內藥動學參數發生顯著變化，對大鼠的肝毒性作用顯著降低。PBPK模型是評價機體外源性物質毒理機制的經典模型，可同時對多成分、多組織參數及藥動/藥效進行多因素關聯分析，套用客觀數據解讀中醫整體觀和系統觀。本項目擬對配伍前後川楝素、異川楝素、阿魏酸、茴香腦、茴香醛等主成分在健康和寒凝氣滯模型動物體內的組織分布和動力學過程進行比較，同時獲得藥效學數據；套用PBPK模型對主成分在靶器官內的藥動學數據進行整合，並與藥效學數據進行關聯分析，從體內過程層面闡釋川楝子-小茴香配伍減毒增效機制。
結題摘要
“配伍減毒增效”是中醫配伍理論的核心目標，也是解決中藥肝腎毒性的關鍵手段。具有顯著肝毒性的川楝子常與小茴香、延胡索等配伍後廣泛套用於臨床。川楝子苦寒泄降，小茴香辛溫芳香，二藥配伍，善散肝經寒凝氣滯，是“寒熱相制”配伍減毒增效之典型。本課題主要進行了三部分試驗研究，對川楝子-小茴香配伍減毒增效機制進行了研究。配伍減毒實驗部分，對川楝子單獨給藥及川楝子-小茴香配伍給藥大鼠血漿肝功能指標進行測定，對肝臟組織切片進行觀察，結果顯示口服川楝子可使大鼠血漿AST、ALT、DBIL、TBIL、IBIL顯著升高，肝組織損傷；川楝子-小茴香配伍給藥可顯著抑制以上肝毒性作用。配伍增效實驗部分，分別以熱板法、醋酸扭體法鎮痛實驗，對川楝子、小茴香單獨給藥及配伍給藥的鎮痛作用進行研究，結果顯示，川楝子、小茴香均可顯著提高小鼠痛閾，減少小鼠醋酸扭體次數，配伍使用鎮痛作用增強。藥代動力學配伍機制研究部分，分別對川楝子、小茴香、川楝子-小茴香配伍藥代動力學進行研究，結果顯示，川楝子中川楝素血藥濃度在15分鐘達峰；小茴香中反式茴香腦在30分鐘內達峰。配伍給藥，川楝素血藥濃度明顯降低，Cmax、AUC顯著降低，MRT縮短，Vz/F增加；小茴香中反式茴香腦血藥濃度明顯升高，Cmax、AUC顯著升高，Vz/F減少。川楝素、反式茴香腦在腸中分布均顯著高於肝和腦，川楝子-小茴香配伍給藥，川楝素在肝中分布顯著降低，在腦、腸中分布顯著升高，反式茴香腦在肝、腦、腸中分布均顯著升高。課題研究結果顯示，川楝子具有顯著肝毒性作用，配伍小茴香口服可顯著改善川楝子引起的肝毒性作用；川楝子、小茴香均具有鎮痛作用，配伍後鎮痛作用顯著增強；這與中藥配伍理論“配伍減毒增效”一致。其配伍減毒增效機制可能與二藥主要成分相互影響，改變彼此在體內的吸收、分布、代謝過程相關。配伍使用可降低川楝子中肝毒性成分川楝素的吸收和生物利用度，加快其清除，降低其在肝組織中的分布，從而降低川楝子的肝毒性。配伍後，小茴香中反式茴香腦吸收和生物利用度顯著提高，清除減緩；二藥功效成分在腦、腸中的分布均顯著升高，從而增加療效。
