《基於NAAA-PEA途徑的新型鎮痛類先導化合物設計、合成及評價》是依託廈門大學，由邱彥擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於NAAA-PEA途徑的新型鎮痛類先導化合物設計、合成及評價
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：邱彥
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
內源性大麻素水解酶NAAA是一種極具吸引力的新型藥物開發靶標，通過抑制NAAA活性可以阻止內源性活性小分子PEA滅活，激活核受體PPAR-α等產生強效的抗神經痛作用。然而現有的NAAA抑制劑存在活性低、體內穩定性差等缺點，無法套用於整體動物，對全面了解NAAA-PEA途徑在體內的作用機制亦缺乏幫助。課題組在前期研究中發現，一類氨基甲醯尿嘧啶類化合物對NAAA具有良好的抑制活性，且體內穩定性高。由此，本項目在初步構效總結基礎上，擬對該類結構的氫鍵受體、疏水片段以及各基團連結方式進行改造，以蛋白、細胞、整體動物等模型對其活性進行立體評價，結合計算機輔助分子對接實驗設計結構最佳化方案，合成篩選出高效、低毒、特異性強的新型抗神經痛類先導化合物，為深入研究NAAA-PEA途徑在病理生理過程中的作用機制提供有效的科學工具，為開發具有自主智慧財產權的新藥提供紮實的理論基礎。
結題摘要
本項目通過計算機輔助分子對接實驗對氨基甲醯尿嘧啶類化學結構的氫鍵受體、疏水片段以及各基團連結方式進行修飾，共合成57個氨基甲醯尿嘧啶類衍生物。通過構效分析總結出高效、高選擇性NAAA抑制劑應包括三個基本結構片段：（A）、與催化空腔發生疏水作用或者電荷作用的大小適中的環形結構；（B）、與NAAA的醯基鏈結合口袋發生疏水作用的疏水片段應具備一定剛性；（C）、連線A、B兩部分的連線片段需與配體識別的關鍵胺基酸殘基Asn209形成氫鍵作用，並至少含有一個醯胺鍵。化合物3.26對NAAA的IC50值可降低至100 ± 2 nM，達到項目預期目標。 在蛋白、細胞及動物水平對其活性進行評價可知，化合物3.19、3.26、3.27、3.31等表現出良好的體內外抗炎鎮痛作用。但是，多數氨基甲醯尿嘧啶類化合物對FAAH酶的抑制作用均強於NAAA酶，未達到提高選擇性的預期結果。所獲得的惡唑烷酮類化合物NAAA/FAAH的活性差距大於20倍，且對FAAH酶的半數抑制濃度（IC50）大於100 μM，為高效選擇性NAAA抑制劑。
