《基於MD-2靶標的紫杉烷分子裁剪及其作用機理的研究》是依託上海大學，由林海霞擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於MD-2靶標的紫杉烷分子裁剪及其作用機理的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：林海霞
- 依託單位：上海大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
MD-2作為天然免疫識別過程的重要調控分子，有可能成為炎症性疾病治療的新靶點。本項目提出以MD-2為靶標對紫杉烷進行設計和分子裁剪，發展新型高效低毒紫杉烷類化合物；高通量篩選活性化合物，對其生物活性進行綜合評價，發現高度選擇性或多效性先導化合物，豐富藥用樣品資源庫；在此基礎上，深入研究新活性紫杉烷的活性構象；並以具有專一性的新活性螢光分子作為探針開展活細胞內MD-2的實時視見研究，研究其與MD-2相互作用，闡明其生物活性機理。該課題的研究將可能拓展多作用機制或免疫抑制作用藥物的研究，有助於闡明紫杉醇多途徑、多層次地發揮抗腫瘤的多作用機理，對更有效地開發紫杉烷類化合物治療其它疾病的潛在價值具有重要意義，為紅豆杉植物資源的研究利用開闢新的途徑。
結題摘要
MD-2作為天然免疫識別過程的重要調控分子，有可能成為炎症性疾病治療的“新靶點”。本項目提出以MD-2為靶標對紫杉烷進行設計和分子裁剪，發展新型高效低毒紫杉烷類化合物；高通量篩選活性化合物，對其生物活性進行綜合評價，發現具有“選擇性”或“多效性”的先導化合物，豐富藥用樣品資源庫。從1-去羥基巴卡亭VI等出發，分別對紫杉醇的結構簡化、類似物合成及合成的新途徑進行研究；分別在C-2，C-4位引入新的取代基，然後通過Heck反應關環得到擴環的紫杉醇母環類似物；也合成了一系列A環開環的化合物；測試其生物活性，研究母環構象的微觀變化對活性的影響。同時進行一藥多篩，發現一些化合物的抗腫瘤活性明顯優於紫杉醇,有望成為抗癌藥物設計的先導化合物。在此基礎上，利用X-射線晶體學、二維核磁共振法、NAMIFS方法和分子對接方法（docking）等進行新型活性紫杉烷類化合物的活性構象研究，有效地確認藥效團。研究合成的紫杉烷類化合物對巨噬細胞的調節作用及機制，發現紫杉類化合物具有明顯的免疫調節作用，研究結果表明調節途徑是通過TLR-4/MD2通道而非TLR-2通道降低TNFα的釋放；也發現C13位、C-3’-N位和C-7位的修飾能夠影響化合物誘導巨噬細胞分泌細胞因子TNFα和NO的量。以具有專一性的新活性螢光分子作為探針開展活細胞內MD-2的實時視見研究，研究其與MD-2相互作用，闡明其生物活性機理。該課題的研究將可能拓展多作用機制或免疫抑制作用藥物的研究，有助於闡明紫杉醇多途徑、多層次地發揮抗腫瘤的多作用機理，對更有效地開發紫杉烷類化合物治療其它疾病的潛在價值具有重要意義，為紅豆杉植物資源的研究利用開闢新的途徑。
