《基於Atp7b基因敲除小鼠的肝豆狀核變性分子發病機制研究》是依託復旦大學，由吳志英擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於Atp7b基因敲除小鼠的肝豆狀核變性分子發病機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳志英
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
肝豆狀核變性（WD）是常染色體隱性遺傳性銅代謝病，由於ATP7B基因突變，導致肝硬化、錐體外系症狀等嚴重表現，致殘致死率很高，因此研究其發病機制十分必要。目前關於WD發病機制的研究主要集中在ATP7B蛋白對肝臟銅代謝的影響上，對腦部銅代謝的研究卻長期遲滯不前，主要是由於缺乏良好的動物模型。本項目將以Atp7b-/-小鼠（Lutsenko教授惠贈）為載體，針對WD患者銅大量沉積於紋狀體這一現象，在體研究ATP7B蛋白功能降低或喪失時，金屬銅選擇性沉積的機制；同時立足於前期研究的發現和積累，原代培養Atp7b?/?小鼠各個腦區的神經細胞，轉染前期構建的人類野生型ATP7B、R778L和T935M突變體真核表達質粒，研究ATP7B蛋白在神經細胞銅代謝中的作用機制。上述研究將有助於進一步闡明WD的發病機制，並為與銅代謝異常相關的神經疾病提供潛在的預防和治療靶點。
結題摘要
肝豆狀核變性（Wilson disease，WD）是與銅代謝障礙有關的常染色體隱性遺傳病，主要表現為肝臟損害、神經、精神症狀和角膜K-F環。WD致病基因ATP7B基因編碼ATP7B蛋白，但其引起銅代謝異常的具體機制尚不清楚。本項目立足於前期研究基礎，以Atp7b基因敲除（Atp7b-/-）小鼠為研究載體，研究Atp7b-/-小鼠在自然發病狀態下銅在組織中沉積以及對組織器官損害情況；針對WD病人可出現學習能力下降、運動障礙、共濟失調、躁狂和抑鬱及性格改變等症狀，設計了相應行為學實驗測試Atp7b-/-小鼠是否具有上述神經系統相關症狀，為後續實驗明確研究方向；研究細胞銅攝入蛋白CTR1及DMT1在WD發病過程中的作用，探尋其參與銅轉運過程的具體機制和環節，為後續WD發病機制研究奠定基礎；構建ATP7B野生型和各種突變體質粒並轉染細胞，探討分子細胞機制及鋅劑早期干預WD 的機理；利用Atp7b-/-小鼠初步研究鋅劑干預治療的機制。研究結果對徹底揭示 WD 的分子發病機制具有重要意義。
