《基於AGEs-RAGE系統探討二甲雙胍的抗腫瘤作用及機制》是依託南昌大學，由劉建英擔任項目負責人的地區科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：基於AGEs-RAGE系統探討二甲雙胍的抗腫瘤作用及機制
- 項目類別：地區科學基金項目
- 項目負責人：劉建英
- 依託單位：南昌大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
二甲雙胍已成為目前抗腫瘤藥物研究熱點，但其作用機制至今尚不清楚。AGEs-RAGE系統在腫瘤中起著重要作用，也可能是二甲雙胍抗腫瘤作用的重要途徑。故本項目擬採用RNA干擾技術阻斷LKB1/AMPK信號通路，基於二甲雙胍對AGEs-RAGE系統的作用來探討其抗腫瘤的新機制。首先，構建靶向LKB1基因小干擾RNA（shRNA）的慢病毒載體（Lenti-shRNA/LKB1）並轉染肝細胞癌系HuH7和HepG2，檢測二甲雙胍對轉染後HuH7和HepG2細胞在AGEs培養條件下的生長增殖和侵襲以及RAGE、NF-кB、MAPK和mTOR等表達情況。然後，將HuH7和HepG2細胞注入SCID小鼠皮下或肝臟以建立皮下或肝臟荷瘤動物模型，觀察二甲雙胍對腫瘤的生長、擴散和轉移情況，同時檢測RAGE、NF-кB、MAPK和mTOR等的表達情況。本項目將為二甲雙胍的抗腫瘤作用機制提供新的實驗數據。
結題摘要
二甲雙胍已成為目前抗腫瘤藥物研究熱點，但其作用機制至今尚不清楚。晚期糖基化終末產物受體（RAGE）及其配體系統在腫瘤中起著重要作用，也可能是二甲雙胍抗腫瘤作用的重要途徑。本項目通過採用裸鼠皮下肝癌細胞接種的方法，進行荷瘤模型的製作。研究發現鹽酸二甲雙胍能夠明顯減少裸鼠腫瘤的生長，而對空腹血糖無明顯影響；鹽酸二甲雙胍能夠明顯降低RAGE表達，同時顯著激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）水平。從而提示二甲雙胍可能通過RAGE途徑以發揮抗腫瘤作用。另外，受體相互作用蛋白140（RIP140）作為能量代謝調節因子，很有可能在抗腫瘤效應中發揮重要作用，然而RIP140和肝細胞癌之間的作用機制還鮮為人知。本項目研究發現二甲雙胍可以劑量依賴性地增加受體相互作用蛋白140（RIP140）的表達，抑制肝癌細胞增殖和誘導肝癌細胞的凋亡，而且該效應可能與激活AMPK和caspase 3、上調p53和Bax的表達水平以及下調Bcl-2的表達水平有關。但是此作用機制不完全依賴AMPK的激活來調控下游凋亡相關靶基因的表達，還存在其他的旁路途徑。因此，本項目為二甲雙胍的抗腫瘤作用機制提供了新的實驗數據。
