基於誘導RET表達研究凡德他尼對非小細胞肺癌治療機理

《基於誘導RET表達研究凡德他尼對非小細胞肺癌治療機理》是依託上海交通大學，由周雁擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：基於誘導RET表達研究凡德他尼對非小細胞肺癌治療機理
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：周雁
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

靶向藥物是當前腫瘤治療的熱門領域。凡德他尼作為多種酪氨酸激酶抑制劑，可以靶向EGFR、VEGFR以及RET，臨床上被批准用於甲狀腺髓樣癌的治療，並取得了良好的效果，因其可以靶向EGFR，並且具有良好的口服耐受性，在非小細胞肺癌（NSCLC）的治療中被給予厚望。本課題組在前期工作中發現凡德他尼不僅可以抑制NSCLC細胞株Calu-6的遷移與侵襲能力，同時誘導細胞發生自噬，拮抗靶向治療，具備雙重作用。然而這一現象僅表現在RET基因高表達的細胞株中，提示RET高表達可以作為一種分子標誌用以篩選對該藥敏感的病人。本項目將基於先前的研究結果，探討RET基因高表達是否可以作為一種分子標誌用以指導凡德他尼治療NSCLC以及誘導RET陰性的NSCLC細胞株表達內源性RET基因能否增加對凡德他尼的敏感性，並對其中的分子機制進行研究，從而為凡德他尼在NSCLC的臨床套用提供理論依據。

結題摘要

靶向治療是癌症治療領域的前沿方向，受體型酪氨酸激酶是套用範圍最廣的分子靶點。凡德他尼是一種多位點的酪氨酸激酶抑制劑，具有非常好的口服耐受性，其靶點包括EGFR、VEGFR、RET、ABL1等。臨床上可以用來治療甲狀腺髓樣癌，然而臨床實驗的結果顯示凡德他尼對肺癌的治療有著不同的結論，一些臨床實驗結果顯示凡德他尼可以明顯改善肺癌病人預後，而另一些結果卻顯示病人並不能從中獲益，說明凡德他尼對肺癌病人有著很高的選擇性，只有具備特定遺傳學特徵的病人才能從凡德他尼的靶向治療中獲益。因此找到具備這種特徵的病人，並能夠在不具備這種特徵的病人體內引入類似的變化，然後給予凡德他尼治療有望改善他們的預後。實現這一目標，需要我們深入理解凡德他尼發揮療效的敏感性分子機制。在本項目中，利用兩株凡德他尼敏感肺癌細胞和一株非敏感肺癌細胞，通過分析凡德他尼處理前後的轉錄組數據，我們發現絲氨酸從頭合成途徑是凡德他尼發揮療效的充分條件之一，並且凡德他尼可以抑制敏感肺癌細胞的糖酵解過程，說明代謝重塑是凡德他尼殺傷腫瘤細胞的重要分子機制。但是聯合糖酵解抑制劑並不能在非敏感的肺癌細胞株中對凡德他尼發揮有效的增敏作用。進一步研究發現，凡德他尼不僅能夠抑制正常培養條件下的絲氨酸從頭合成，而且可以抑制應激狀態下的絲氨酸從頭合成，聯合絲氨酸缺乏和凡德他尼靶向治療，可以有效地殺傷非敏感肺癌細胞。這一發現表明“飢餓療法”/“飲食治療”聯合靶向藥物治療可以作為臨床腫瘤病人治療的一種新的潛在的治療手段。