《基於胚胎幹細胞來源的髓系細胞分化機制研究》是依託上海交通大學，由李棟擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於胚胎幹細胞來源的髓系細胞分化機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李棟
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
髓系幹細胞在分化為髓系細胞的過程中，如果發生障礙，就會導致血液疾病。因此研究髓系幹細胞的分化機制，對於研究和治療血液疾病具有重要意義。通常研究髓系分化時，會直接取材於骨髓，或使用轉化的白血病細胞。因為前者難於取材、培養和後期操作，而後者又往往具有基因突變，使得研究具有不確定性。我們在國際上首次培育出了鼠源胚胎幹細胞誘導的永生化髓系造血幹細胞株，克服了上述不足，成為研究髓系細胞分化的有力工具。藉助此模型，我們發現蛋白激酶C（PKC）家族抑制劑可以抑制髓系細胞的分化。本課題將在繼續完成該工作的同時，還要利用該模型，採用gene-profiling等技術，尋找髓系分化中還未知的轉錄因子，對其功能和調控機制進行研究，並在此基礎上建立骨髓增生異常綜合徵(MDS) 誘導幹細胞（iPSC） 細胞模型，研究其發病機制。這些對於髓系細胞正常分化、異常發育導致發病的機制研究以及臨床藥物開發具有重要意義。
結題摘要
髓系幹細胞在分化為髓系細胞的過程中，如果發生障礙，就會導致血液疾病。因此研究髓系幹細胞的分化機制，對於研究和治療血液疾病具有重要意義。通常研究髓系分化時，會直接取材於骨髓，或使用轉化的白血病細胞。因為前者難於取材、培養和後期操作，而後者又往往具有基因突變，使得研究具有不確定性。我們在國際上首次培育出了鼠源胚胎幹細胞誘導的永生化髓系造血幹細胞株，克服了上述不足；該細胞株可以快速分化為有功能的成熟髓系細胞，成為研究髓系細胞分化的有力工具。藉助此模型，我們在前期發現mTOR調控髓系細胞分化的基礎上，進一步發現了mTOR是通過自噬途徑來調控髓系細胞的分化；與此同時，我們採用RNA-Seq等技術，尋找髓系分化中還未知的轉錄因子。 我們發現在髓系細胞分化過程中，NLRP12 (參與炎症反應的一個重要因子) 升高明顯，敲低其表達後，NF-κB 誘導激酶 (NIK) 穩定性減弱, 影響RelB的核定位，導致細胞分化減弱，而過表達NLRP12後，細胞分化顯著增強。進一步機制研究表明，NLRP12通過ERK介導NF-KB通路來調控髓系細胞的分化。這些對於髓系細胞正常分化、異常發育導致發病的機制研究以及臨床藥物開發尤其是白血病治療具有重要意義。
