基於肽類樹狀大分子的多功能集成載藥系統的研究

《基於肽類樹狀大分子的多功能集成載藥系統的研究》是依託四川大學，由顧忠偉擔任項目負責人的重點項目。

基本介紹

• 中文名：基於肽類樹狀大分子的多功能集成載藥系統的研究
• 項目類別：重點項目
• 項目負責人：顧忠偉
• 依託單位：四川大學

項目摘要

針對目前癌症化療面臨的腫瘤細胞易產生耐藥性、化療藥物毒副作用大和療效差等問題，設計構建能同時裝載多種抗腫瘤藥物，並且針對腫瘤組織不同靶點，具有特異性靶向和細胞內環境回響的多功能集成抗腫瘤藥物傳遞系統。以生物相容性良好的肽類樹狀大分子為載體，通過化學鍵合、物理包裹、超分子自組裝等方式，構建同時具有長循環、靶向以及智慧型釋放的新生血管生成抑制劑/血管阻斷劑與抗腫瘤藥物聯用和多藥耐藥逆轉劑與抗腫瘤藥物聯用的兩類多功能集成載藥系統，克服癌症化療面臨的諸多問題。通過項目的實施，提出肽類樹狀大分子多功能集成載藥系統的設計原理，建立集成載藥系統的構建技術與方法，揭示集成載藥系統協同治療癌症的原理及作用機制，獲得具有我國自主智慧財產權的肽類樹狀大分子及其多功能集成載藥系統，為研發具有臨床套用價值的高效肽類樹狀大分子抗腫瘤藥物控釋系統奠定基礎。

結題摘要

本項目圓滿完成了研究計畫，達到了預期目標，取得一系列研究成果。設計與構建了一系列具有長循環/靶向以及弱酸、酶等腫瘤微環境回響功能的樹枝狀多肽（PD）納米載藥遞送系統，並建立了相應的精確可控的合成技術與方法；發現並確證了酶作用下鍵合藥物的斷裂位點，實現了維持藥物分子結構完整性的精確釋放；揭示了PD納米載藥遞送系統長循環及胞內快速釋放的影響因素和調控規律，為解決載藥遞送系統的血液穩定性與腫瘤組織/細胞的高蓄積這一矛盾，提供了新的思路和設計理念。於國際上首次發現了特定端基的線型多肽與肽類樹狀大分子能發生“協同自組裝”現象，研發了具有腫瘤組織高滲透及腫瘤細胞定點釋放等功能的藥物遞送系統；通過分子設計與有序超分子構築，成功實現了血液長循環、靶向識別與富集、腫瘤微環境回響、受體介導細胞侵染、亞細胞靶向以及對核定點釋放等多級生理屏障突破的腫瘤特異性侵染模式，發展了基於肽類樹狀大分子的仿病毒納米藥物遞送系統的研究。建立了以無機納米粒子為模板誘導功能化樹狀大分子有序組裝的方法，成功將低代數樹狀大分子的基因轉染效率提高了50,000倍，實現了示蹤、監控基因表達的全過程；設計構建了多重生物回響的靶向基因遞送系統, 成功介導抑癌基因p53抑制腫瘤細胞增殖並促進其凋亡，仿病毒囊膜使腫瘤部位的基因表達水平提高2個數量級以上，發展了仿病毒基因高效遞送系統。開創了氟功能化肽類樹狀大分子的研究方向，構建了DNA/siRNA的高效遞送系統，並顯著增加了腫瘤組織的蓄積；實現了腫瘤的高滲透性，抑制了原位乳腺癌生長，及肺與肝的轉移；構建了能同核負載氧和光敏劑的納米遞送系統，解決了腫瘤低氧環境的氧供、氧分子擴散、光敏劑低穿透能力等PDT治療的難題，促進光動力治療的發展。於國際上率先發明了以色氨酸吲哚環為功能基團的樹狀多肽抗腫瘤藥物，揭示了樹狀大分子的色氨酸殘基與核酸的超分子功能倍增效應，開創了治療型樹狀多肽藥物這一新的研究方向。