《基於硫乙醯賴氨酸機制導向的SIRT1/SIRT2雙靶點抑制劑》是依託江蘇大學，由鄭衛平擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於硫乙醯賴氨酸機制導向的SIRT1/SIRT2雙靶點抑制劑
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭衛平
- 依託單位：江蘇大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Sirtuin代表一類存在於細胞內依賴NAD+催化去除組蛋白及其它細胞內蛋白上乙醯賴氨酸側鏈乙醯基的酶。人體中已發現了7個sirtuin，即SIRT1-7。Sirtuin所催化的去乙醯化反應已被證明能有效地調節一些非常重要的生物過程，譬如基因轉錄，細胞凋亡，DNA修復，代謝等。過去幾年的細胞水平和動物體內水平實驗結果強烈表明SIRT1和SIRT2的雙靶點抑制對於某些癌症來說具有好的抗癌功效。然而在過去幾年包括申請人在內的學者們已經鑑定出的強的人類sirtuin抑制劑當中，沒有一個能夠達到強且選擇性的SIRT1/SIRT2雙靶點抑制。本項目將建立在申請人雄厚的前期工作基礎上，採用兩個非常合理的途徑（即肽大環化以穩定beta-鏈構象以及衍生物庫的構建/篩選）對兩個含有硫乙醯賴氨酸機制導向的sirtuin抑制劑先導化合物的構效關係進行最最佳化。本項目的完成將為發展下一代的抗癌藥物奠定一個好的基礎。
結題摘要
Sirtuin代表一類存在於細胞內依賴NAD+催化去除組蛋白及其它細胞內蛋白上醯化賴氨酸側鏈醯基的酶。人體中已發現了7個sirtuin，即SIRT1-7。最近幾年的研究表明去乙醯是SIRT1/2/3的一個主要去醯化活性，而SIRT5的主要去醯化活性為去丙二醯/去丁二醯/去戊二醯，SIRT6的主要去醯化活性為去脂肪醯（比如去十四醯），至於SIRT4和SIRT7自身有效的去醯化活性還沒有最終的定論。之前的細胞和動物水平的實驗結果強烈表明SIRT1和SIRT2的雙靶點抑制對於某些癌症具有好的抗癌功效，然而強且選擇性的SIRT1/SIRT2雙靶點抑制劑有待發展。本項目中在構建/篩選新的子庫C的過程中，我們發現一個環肽類化合物（即將-1位的N-端與+1位的側鏈成環之後的化合物）表現為當今最為強效且選擇性（相對於SIRT3/5/6）的人類SIRT1/SIRT2雙靶點抑制劑。通過蛋白酶消化實驗和免疫印跡實驗，這個環肽不僅表現出足夠的酶解穩定性，而且能透過人類結腸癌細胞膜抑制細胞內的SIRT1的去乙醯催化活性。在本項目的進行過程中，我們也取得了以下在sirtuin領域也重要的結果：（1）我們首度發現橫跨一個sirtuin催化機制導向的抑制彈頭（比如硫乙醯賴氨酸）的肽環化策略能用於發展強效且選擇性的sirtuin抑制劑；需要指出的是，這個肽環化模式不同於本項目申請中提出的在sirtuin催化機制導向的抑制彈頭硫乙醯賴氨酸的兩側各自成環的肽大環化策略。（2）採用我們新發現的肽環化策略，我們不僅發展出了上述的SIRT1/SIRT2雙靶點抑制劑，也發展出了當今最為強效且選擇性的SIRT5（相對於SIRT1/2/3/6）和強效的SIRT6抑制劑。（3）在構建子庫A, B, C及測試其成員的過程中，我們發現了一個強效且最具選擇性（相對於SIRT1/2/5/6）的SIRT3抑制劑。（4）基於本項目負責人課題組之前的工作，我們進一步發展了兩類新型的sirtuin催化機制導向的抑制彈頭。（5）我們也發展出了一個叫作“雙齒抑制”的sirtuin催化活性抑制策略，相應的抑制劑同時占據sirtuin蛋白中的醯化賴氨酸底物和NAD+的結合部位，以達到強效且選擇性的sirtuin抑制。上述的研究結果為發展下一代抗癌藥物奠定了一個好的基礎，並能增強我們研究sirtuin藥物化學的能力。
