埃羅替尼及其中間體

埃羅替尼及其中間體是一種化學物質，CAS No183321-74-6，分子式C22H23N3O4。

基本介紹

• 中文名稱：埃羅替尼及其中間體
• CAS No：183321-74-6
• 分子量：393.44
• 英文名稱：Erlotinib & its intermediates
• 分子式：C22H23N3O4

基本信息

中文別名: 埃羅替尼 ; N-(3-乙炔苯基)-[6,7-二(2-甲氧基乙氧基)]喹唑啉-4-胺 ; 伊諾替尼; 埃羅替尼及其中間體(研發)

英文別名: ERLOTINIB ; ERLOTINIB HCL ; ERLOTINIB HCL SALT ; 4-[(3-ethynylphenyl)amino]-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline ; n-(3-ethynylphenyl)[6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-yl]amine; Erlotinib Hydrochloirde ; 4-Quinazolinamine, N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)- ; Tarceva ; ERLOTININ; Erlotinib & its intermediates (Developing)

埃羅替尼及其中間體物理化學性質

密度 1.24

埃羅替尼及其中間體分子靶向治療藥物

小分子化合物埃羅替尼又稱厄洛替尼、它賽瓦、特羅凱、OSI-774、Tarceva，是一種受體酪氨酸激酶抑制物(EGFR拮抗劑)，屬分子靶向治療藥物，通過在細胞內與三磷酸腺苷競爭性結合受體酪氨酸激酶的胞內區催化部位，抑制磷酸化反應，從而阻斷向下有增殖信號傳導 ，抑制腫瘤細胞配體依賴的HER-1/EGFR 的活性，達到抑制腫瘤細胞增殖的作用。臨床上主要用於其他治療無效的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌(NSCLC)以及與吉西他濱聯合用於局部晚期未經切除或轉移性胰腺癌的一線治療。

2004年11月，本品在美國首次獲準用於治療至少1次化療失敗後的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

2005年NCI加拿大臨床試驗組一項Ⅲ期臨床試驗結果提示吉西他濱聯合埃羅替尼(EGFR阻滯劑)可使晚期胰腺癌中位生存期由5.9個月提高至6.4個月，1年生存率由17%提高至24%。

2005年11月，Genentech公司和OSI公司聯合宣布，美國食品與藥品管理局(簡稱FDA)批准埃羅替尼（erlotinib，Tarceva）聯合吉西他濱作為晚期胰腺癌一線治療。

吉非替尼

吉非替尼為苯胺喹唑啉衍生物，也是一種選擇性的表皮生長因子受體(EGFR)-酪氨酸激酶抑制藥，具有妨礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞凋亡 的作用。

吉非替尼是由英國阿斯利康公司研製開發的一種特異性較高的抗腫瘤靶向治療藥物,是第一個用於治療非小細胞肺癌的分子靶向藥物，通過選擇性地抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)的信號傳導通路而發揮作用。表皮生長因子(EGF)是一種相對分子 質量為6.45×103的多肽，能與靶細胞膜上的表皮生長因子受體(EGFR)結合產生生物效應。而EGFR是一種酪氨酸激酶(TK)型受體，當它與EGF結合後能促進受體內的TK激活，導致受體酪氨酸殘基自身磷酸化，提供持續分裂信號到細胞內，引起細胞增殖、分化。EGFR在人類 組織中大量存在，在惡性腫瘤中呈高表達。吉非替尼通過阻斷細胞表面EGFR信號傳導通路，阻礙腫瘤的生長、轉移和血管生成，並可誘導腫瘤細胞的凋亡。

2002年8月，吉非替尼首先作為非小細胞肺癌一線治療藥物在日本上市，商品名為易瑞沙。

2003年5月，美國食品藥品管理局批准吉非替尼成為經鉑類抗癌藥和多西紫杉醇化療無效的晚期非小細胞肺癌患者的三線單藥治療藥物。目前已被澳大利亞、日本、阿根廷、新加坡和韓國等國批准套用於晚期非小細胞肺癌的治療。

2005年2月28日，中國食品藥品監督管理局批准吉非替尼用於治療既往接受過化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。目前尚未被批准用作晚期NSCLC的一線治療。

2009年7月1日，歐盟藥品管理局正式批准吉非替尼用於成人的EGFR基因突變的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌一線、二線和三線的治療。

埃羅替尼及其中間體用法用量

非小細胞肺癌:150mg/d，至少在餐前1h或餐後2h服用，直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應時停藥。

胰腺癌:與吉西他濱聯用100mg/d，至少在餐前1h或餐後2h服用，持續用藥直至疾病進展或出現不能耐受的毒性反應時停藥。

重度肝功能不全時應減量或暫時停藥，老年病人劑量不必調整。

埃羅替尼及其中間體臨床評價

埃羅替尼是繼伊馬替尼之後另一個用於NSCLC治療的酪氨酸激酶抑制劑。臨床Ⅰ期試驗的結果表明，它的主要毒性和副作用是劑量依賴性皮疹和腹瀉，其他少見的副作用是頭痛，噁心嘔吐等。

臨床Ⅱ期試驗用埃羅替尼作為第2線抗腫瘤藥物使用，其療效和二線化療藥物多西他賽相當。臨床Ⅲ期隨機對照實驗(BR21)，主要針對一線或二線化療失敗後的NSCLC病人(局部晚期和已有遠處轉移)。研究組用埃羅替尼150mg每天，治療共488例。對照組用安慰劑共243例。 結果是：中位總生存率：用藥組6.7個月，對照組4.7個月(P<0.001，死亡比率HR=0.73);1年生存率：用藥組31.2%，對照組21.5%;中位無進展時間：用藥組9.9周，對照組7.9周。同時病人症狀的改善在用埃羅替尼組中更明顯。

基於BR21的研究結果，相繼又進行了數項Ⅲ期臨床研究。TRIBUTE臨床試驗研究把埃羅替尼與化療合用，企圖比較它與化療合用的療效是否比單用化療更好。治療組為化療(卡鉑加紫杉醇)+埃羅替尼，對照組為同樣的化療單獨使用，共有1059例晚期NSCLC病人加入觀察。研 究結果有效率為研究組21.5%，對照組19.3%;中位生存期：研究組10.8個月，對照組10.6個月;腫瘤進展時間(TTP)：　研究組5.1個月，對照組5.0個月。另一項TALENT研究也是比較埃羅替尼和化療(健擇+順鉑)合用是否能夠提高化療的療效，共進入了1172例NSCLC病人。結 果也未顯示埃羅替尼能明顯提高化療的療效。

埃羅替尼及其中間體不良反應與注意事項

常見皮疹、發熱、厭食、消化不良、噁心、嘔吐、腹瀉、便秘和腹痛、乏力、體重下降和水腫、骨痛及肌痛、呼吸困難、轉氨酶升高。少見骨髓抑制，口服華法林者可出現不可預料的國際標準化比率升高。偶見寒戰、咳嗽、口腔炎、角膜結膜炎、焦慮和神經疾病、膽紅 素升高。罕見微血管病溶血性貧血和血小板減少。出現呼吸困難，咳嗽和發熱可能與間質性肺疾病有關，一旦出現應停藥。細胞色素P450酶影響本品的代謝，其抑制劑酮康唑或激動劑利福平可改變本品的血藥濃度，導致潛在毒性增加或降低。同用華法林者應密切監測國 際標準化比率。

埃羅替尼及其中間體什麼是分子靶向治療？

分子靶向治療(Molecula targeted therapy)已經不再是一個新名詞。科學家們在不斷探索癌症的分子生物學發病機理時，就意識到如果能夠針對癌症的特異性分子變化給予有力的打擊，將會大大改善治療效果，引發抗癌治療理念的變革。最近幾年，新型分子靶向藥物在 臨床實踐中取得了顯著的療效，實踐已表明了分子靶向治療理論的正確性與可行性，把癌症的治療推向了一個前所未有的新階段。

根據藥物的作用靶點和性質，可將主要分子靶向治療的藥物分為以下幾類：

(1)小分子表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑：如吉非替尼(Gefitinib， Iressa，易瑞沙)，埃羅替尼(Erlotinib，Tarceva);

(2)抗EGFR的單抗：如西妥昔單抗(Cetuximab，Erbitux);

(3)抗HER-2的單抗：如赫賽汀(Trastuzumab，Herceptin);

(4)Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑：如伊馬替尼(Imatinib);

(5)血管內皮生長因子受體抑制劑：如Bevacizumab(Avastin);

(6)抗CD20的單抗：如利妥昔單抗(Rituximab);

(7)IGFR-1激酶抑制劑：如NVP-AEW541;

(8)mTOR激酶抑制劑：如CCI-779;

(9)泛素-蛋白酶體抑制劑：如Bortezomib;

(10)其他：如Aurora激酶抑制劑，組蛋白去乙醯化酶(HDACs)抑制劑等。