去羥肌苷

去羥肌苷，別名地達諾新、地丹諾辛，是一種有機化合物，化學式為C₁₀H₁₂N₄O₃，為白色結晶性粉末，主要用作抗病毒藥，臨床上主要與其他抗病毒藥物聯合治療Ⅰ型HIV感染。

基本介紹

• 中文名：去羥肌苷
• 外文名：Didanosine
• 別名：地丹諾辛、地達諾新
• 化學式：C10H12N4O3
• 分子量：236.227
• CAS登錄號：69655-05-6
• 熔點：193 至 195 ℃
• 沸點：586.5 ℃
• 密度：1.76 g/cm
• 外觀：白色結晶性粉末
• 閃點：308.5 ℃
• 安全性描述：S26；S27；S36/37/39；S45
• 危險性符號：C
• 危險性描述：R34

化合物簡介

基本信息

化學式：C₁₀H₁₂N₄O₃

分子量：236.227

CAS號：69655-05-6

理化性質

密度：1.76 g/cm

熔點：193-195 °C

沸點：586.5ºC

閃點：308.5ºC

外觀：白色結性晶粉末

分子結構數據

摩爾折射率：57.19

摩爾體積（cm/mol）：134.0

等張比容（90.2K）：399.9

表面張力（dyne/cm）：79.1

極化率（10cm）：22.67

計算化學數據

疏水參數計算參考值（XlogP）：無

氫鍵供體數量：2

氫鍵受體數量：4

可旋轉化學鍵數量：2

互變異構體數量：3

拓撲分子極性表面積：88.7

重原子數量：17

表面電荷：0

複雜度：348

同位素原子數量：0

確定原子立構中心數量：2

不確定原子立構中心數量：0

確定化學鍵立構中心數量：0

不確定化學鍵立構中心數量：0

共價鍵單元數量：1

藥品簡介

藥理作用

能抑制HIV的複製。在細胞酶的作用下轉化為具有抗病毒活性的代謝物雙去氧三磷酸腺苷（ddATP），為人類免疫缺陷病毒（HIV）複製抑制劑。其作用機制與齊多夫定相似。去羥肌苷吸收迅速，口服給藥後一般在0.25-1.5 hr內達血藥峰濃度。

適應症

與其他抗病毒藥物聯合使用，用於治療Ⅰ型HIV感染。

不良反應

本品的嚴重毒性是胰腺炎，其他重要的毒性還有乳酸性酸中毒，脂肪變性重度肝腫大，視網膜病變和和視神經炎，以及外周神經病變。在臨床實驗中，發生率較高的不良反應有腹瀉、神經病變、皮疹/瘙癢、腹痛、胰腺炎、頭痛、噁心、嘔吐。在臨床實驗中，發生率較高的實驗室異常有 ：SGPT或SGOT升高（大於正常上限值的5倍）、鹼性磷酸酶升高（大於正常上限值的5倍）、澱粉酶升高（大於正常上限值的1.4倍）、尿酸升高（>12 mg/dL）、膽紅素升高（大於正常上限值的2-2.6倍）、脂肪酶升高（大於正常上限值的2倍）。臨床：全身反應-脫髮、過敏反應、無力、疼痛、寒戰和發熱。消化系統-厭食、消化不良和腹瀉。外分泌腺-胰腺炎、唾液腺炎、腮腺腫大、口乾、眼乾。造血系統-貧血、白細胞缺乏症、血小板缺乏症。肝臟-乳酸性酸中毒和肝臟脂肪變性，肝炎和肝功能衰竭。代謝-糖尿病、高血糖或低血糖。肌肉骨骼系統-肌肉疼痛（伴有或不伴有肌酸磷酸激酶升高）、引起腎功能衰竭而需血液透析的橫紋肌溶解，關節痛和肌肉病變。兒童中發生的不良反應及嚴重的實驗室檢查異常的類型和發生率均與成人的相同。

藥物相互作用

藥物的相互作用研究表明，本藥與daspone、洛哌丁胺、甲氧氯普胺、nevirapine、雷尼替丁、利福布丁、利托那韋、司坦夫定、磺胺甲惡唑、甲氧苄啶和齊夫多定，在藥代動力學上均無臨床相互作用。

用法用量

每次125～200mg 每日二次；體重>60kg 400mg 每日一次，體重<60kg每次300mg每日一次。

成人 ：體重≥60 kg者，片劑的推薦劑量為200 mg bid或400 mg qd，緩衝粉劑為250 mg bid。體重<60 kg者，片劑的推薦劑量為125 mg bid或250 mg qd，緩衝粉劑為167 mg bid。兒童 ： 推薦劑量為120 mg/m2，每日2次。兒童每日1次的治療方案尚未確定。本藥應在餐前至少30分鐘給藥，或在進食2小時後空腹服用。無論是每日1次還是每日2次，為提供足夠的緩衝液以防止去羥肌苷在胃內被酸降解，每次至少應服用2片相應的劑量。200 mg規格的片劑只用於每日1次治療方案。為避免胃腸道不良反應，每次用量不應超過4片。腎功能損害者 推薦劑量如下 ：肌酐清除率>60 mL/分，體重≥60 kg者，給予片劑400 mg qd或200 mg bid（緩衝粉劑250 mg bid），體重<60 kg的患者，給予片劑250 mg qd或125 mg bid（緩衝粉劑167 mg bid） ；肌酐清除率為30-59 mL/分，體重≥60 kg的患者，給予片劑200 mg qd或100 mg bid（緩衝粉劑100 mg bid），體重<60 kg的患者，給予片劑150 mg qd或75 mg bid（緩衝粉劑100 mg bid） ；肌酐清除率10-29 mL/分，體重≥60 kg者，給予片劑150 mg qd（緩衝粉劑167 mg qd），體重<60 kg的患者，給予片劑或緩衝粉劑100 mg qd ；肌酐清除率<10 mL/分，體重≥60 kg的患者，給予片劑或緩衝粉劑100 mg qd，體重<60 kg的患者，給予片劑75 mg qd（緩衝粉劑100 mg qd）。對兒童腎功能損害者，尚無實驗數據表明需調整劑量，但可考慮減少劑量或延長用藥間隔。連續腹膜透析或血液透析的病人建議使用?常規用量。血液透析後，不需要再補充給藥。 本藥用藥過量尚無已知的解毒藥。在I期臨床研究中，初始劑量為目前推薦劑量的10倍，發生的毒性有 ：胰腺炎、外周神經病變、腹瀉、高尿酸血症和肝功能減退。去羥肌苷不能通過腹膜透析排出，而血液透析能排出少量去羥肌苷。 咀嚼/分散片 ：成人 片劑應充分咀嚼，或在服用前溶解在至少1盎司的水中，攪拌直至完全混勻，立即飲用全部溶液。若需要另外調味，溶液可用1盎司的蘋果汁稀釋，服用前再次攪拌後立即服用。加有蘋果汁的溶液在室溫17-23oC可穩定1小時。口服緩衝粉劑 ： 將藥粉倒入4盎司飲用水中，攪拌2-3分鐘直至完全溶解，立即服用。不要加果汁或其他酸性溶液。小兒口服緩衝粉劑 ：首先必須將藥粉配成20 mg/mL的初始溶液，再加入抗酸成分，使最終濃度為10 mg/mL。步驟如下 ：在藥瓶中，2 g或4 g藥粉分別加入100 mL或200 mL純水，配成20 mg/mL的初始溶液，立即把1份20 mg/mL的初始溶液或是和雙倍濃度的Mylanta溶液混合，或是用Mylanta TC混懸液配製成10 mg/mL的終混合液。此混合液應分裝於大小合適的密閉玻璃或塑膠容器（HDPE、PET或PETG）中，置於冰櫃內保存，2-8oC下最多可存放30天。每次使用前應輕搖，使混合液充分混勻。

注意事項

空腹服藥，每劑2片嚼服，或溶於>30ml水中口服，避免過量飲酒。

對去羥肌苷和其他配方成分有明顯過敏的患者禁用。 胰腺炎 合用司坦夫定的患者，無論是否合用羥基脲，發生胰腺炎的可能性較大。有胰腺炎危險因素的患者，儘量避免使用本藥，必需使用時，務必謹慎。腎功能損害的患者，若劑量不作調整，也較容易發生胰腺炎。胰腺炎的發生率與劑量有關.高劑量時，發生率為13%（5/38）。兒童患者出現胰腺炎的症狀和體徵時，應暫停使用本品，一旦確診為胰腺炎，應禁用去羥肌苷。乳酸性酸中毒和脂肪變性重度肝腫大些情況多發生在女性，肥胖和長期的核苷攝入可能是引起上述情況的危險因素。若有患肝臟疾病的危險因素，患者應慎用本藥。因這些情況也發身於無危險因素的患者，所以用藥時也需密切監測臨床或實驗室檢查結果，一旦出現乳酸酸中毒或明顯的肝毒性（包括肝腫大和脂肪變性，轉氨酶可能不升高），應暫緩治療。視網膜病變和視神經炎在成人和兒童患者中，均有視網膜病變和視神經炎發生。服用本藥的患者應定期接受視網膜檢查。外周神經病變服用本品治療的病人可出現外周神經病變，表現為手足麻木刺痛。HIV感染的晚期患者、有神經病變病史，以及同時使用如司坦夫定等神經毒性藥物的患者，較易發生外周神經病變。如在療程中發生了外周神經變的症狀，待中毒症狀消退後，患者仍能耐受減量的本藥治療。重複使用本藥治療後，若再出現外周神經病變，需考慮完全停止本藥治療。苯丙酮尿症患者 ：每片去羥肌苷咀嚼/分散片中含苯丙氨酸36.5 mg。限制鈉鹽攝入量的患者 ：去羥肌苷緩衝粉劑單劑量包裝含1380 mg的鈉。腎功能損害患者（肌酐清除率<60 mL/分） ：因藥物的清除率降低，較易發生毒性反應，因此，對這類患者應減少本藥的用量。去羥肌苷分散片含8.6 mEq的鎂，若長期使用，會加重患者的鎂負荷。肝功能損害患者 ：肝功能的減退是否影響去羥肌苷的藥代動力學尚不明確，使用本藥時應監測其毒性。另外，本藥與無症狀高尿酸血症相關，若不能降低血中的尿酸濃度，必須暫停使用本藥。應告知患者，去羥肌苷與其它有相似毒性的藥物合用時，其不良反應比單用本藥易發生。與某些藥物合用或飲酒，可能增加本藥的毒性。為保證胃內的酸中和，每次至少應服用2片，但不宜超過4片，避免過多的抗酸成分引起胃腸道副作用。另外，還應告知患者，本藥並不能治癒HIV感染，患者仍可能繼續發展產生與愛滋病或ARC相關的疾病，包括機會致病菌感染。另外，本藥也不能預防HIV通過性接觸或血液污染而造成傳染。

慎用

末梢神經炎、胰腺炎、腹瀉、皮疹、頭痛、發燒、噁心，有胰腺炎史或嗜酒者慎用。

藥典信息

基本信息

本品為 2',3'-雙脫氧肌昔，按乾燥品計算，含C₁₀H₁₂N₄O₃不得低於 98.5%。

性狀

本品為白色或類白色結晶粉末，無臭，遇酸不穩定。

本品在水中略溶，在甲醇中微溶，在乙醇中幾乎不溶，在0.1mol/L氫氧化鈉溶液中溶解。

比旋度

取本品適量，精密稱定，加水溶解並定量稀釋製成每1mL中約含10mg的溶液，依法測定（通則0621），比旋度為-24°至-28°。

鑑別

1、取本品與去羥肌苷對照品各適量，分別加流動相溶解並稀釋製成每1mL中約含10µg的溶液，作為供試品溶液與對照品溶液。照有關物質項下方法試驗，以流動相A流動相B（90:10）為流動相，取上述兩種溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。供試品溶液主峰的保留時間應與對照品溶液主峰的保留時間一致。

2、本品的紅外光吸收圖譜應與對照的圖譜（光譜集1294圖）一致。

檢查

有關物質

照高效液相色譜法（通則0512）測定。

溶劑：流動相A-流動相B（92:8）。

供試品溶液：臨用新制，取本品適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

對照溶液：精密量取供試品溶液適量，用溶劑定量稀釋製成每1mL中約含0.5µg的溶液。

系統適用性溶液：取去羥肌苷雜質混合對照品適量，加溶劑溶解並稀釋製成每1mL中約含0.5mg的溶液。

色譜條件：用十八烷基矽烷鍵合矽膠為填充劑（4.6mm×250mm，5µm），以醋酸銨溶液（取醋酸銨3.86g，加水800mL溶解，用氨溶液調節pH值至8.0，加水至1000mL）為流動相A，以乙腈-甲醇（50:50）為流動相B，按下表進行梯度洗脫，檢測波長為254nm，進樣體積20μL。

時間（分鐘）	流動相A（%）	流動相B（%）
0	92	8
15	92	8
30	70	30
45	70	30
50	92	8
60	92	8

系統適用性要求：系統適用性溶液色譜圖中，調節流動相比例使去羥肌苷峰的保留時間為12-15分鐘，2'-去氧肌苷峰與3'-去氧肌苷峰間的分離度應符合要求，對照溶液色譜圖中，主成分色譜峰峰高的信噪比應大於20。

測定法：精密量取供試品溶液與對照溶液，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

限度：供試品溶液色譜圖中如有雜質峰，照下表中的相對保留時間定位各雜質，次黃嘌呤的峰面積與其相對校正因子（0.62）的乘積不得過對照溶液主峰面積的5倍（0.5%），2',3'-脫水肌苷的峰面積不得過對照溶液主峰面積的2倍（0.2%），其他單個雜質的峰面積不得過對照溶液的主峰面積（0.1%），雜質總量不得過1.0%，小於對照溶液主峰面積0.5倍的峰忽略不計。

序號	雜質名稱	相對保留時間
雜質Ⅰ	次黃嘌呤	0.3
雜質Ⅱ	肌苷	0.4
雜質Ⅲ	2'-去氧肌苷	0.45
雜質Ⅳ	3'-去氧肌苷	0.5
雜質Ⅴ	2',3'-脫水肌苷	0.6
雜質Ⅵ	2',3'-二去氧-2',3'-二去氫肌苷	0.8

殘留溶劑

照殘留溶劑測定法（通則0861第二法）測定。

供試品溶液：取本品約0.5g，精密稱定，置頂空瓶中，精密加入二甲基亞碸5.0mL使溶解，密封。

對照品溶液：取乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮與異丙醇適量，精密稱定，置同一量瓶中，用二甲基亞碸定量稀釋製成每1mL中約含乙醇0.5mg、丙酮0.5mg、異丙醇0.5mg、甲醇0.3mg、乙腈0.041mg、二氯甲烷0.06mg的溶液，精密量取5mL，置頂空瓶中，密封。

色譜條件：以6%氰丙基苯基-94%二甲基聚矽氧烷（或極性相近）為固定液的毛細管柱為色譜柱，起始溫度為40℃，維持8分鐘，以每分鐘40℃的速率升溫至200℃，維持10分鐘，進樣口溫度為200℃，檢測器溫度為250℃，頂空瓶平衡溫度為80℃，平衡時間為30分鐘。

系統適用性要求：對照品溶液色譜圖中，各成分峰間的分離度均應符合要求。

測定法：取供試品溶液與對照品溶液，分別頂空進樣，記錄色譜圖。

限度：按外標法以峰面積計算，乙腈、二氯甲烷、乙醇、甲醇、丙酮與異丙醇的殘留量均應符合規定。

乾燥失重

取本品，在105℃乾燥至恆重，減失重量不得過0.5%（通則0831）。

熾灼殘渣

取本品1.0g，依法檢查（通則0841），遺留殘渣不得過0.2%。

重金屬

取熾灼殘渣項下遺留的殘渣，依法檢查（通則0821第二法），含重金屬不得過百萬分之十。

含量測定

取本品約0.2g，精密稱定，加冰醋酸50mL（如滴定終點不明顯，可適當加入醋酐，冰醋酸與醋酐比例不得過1:4，總體積仍為50mL），微熱使溶解，放冷，照電位滴定法（通則0701），用高氯酸滴定液（0.1mol/L）滴定，並將滴定的結果用空白試驗校正，每1mL高氯酸滴定液（0.1mol/L）相當於23.62mg的C₁₀H₁₂N₄O₃。

類別

抗病毒藥。

貯藏

遮光，密封保存。

製劑

1、去羥肌苷腸溶膠囊。

2、去羥肌苷咀嚼片。

安全信息

安全術語

S26：In case of contact with eyes, rinse immediately with plenty of water and seek medical advice.

眼睛接觸後，立即用大量水沖洗並徵求醫生意見。

S27：Take off immediately all contaminated clothing.

立即脫掉全部污染的衣服。

S36/37/39：Wear suitable protective clothing, gloves and eye/face protection.

穿戴適當的防護服、手套和眼睛/面保護。

S45：In case of accident or if you feel unwell, seek medical advice immediately (show the lable where possible).

發生事故時或感覺不適時，立即求醫（可能時出示標籤）。

風險術語

R34：Causes burns.

引起灼傷。