《在前列腺素F通路鑑定新靶點以降低癌細胞的放療耐受性》是依託北京大學，由滕瑛琪擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：在前列腺素F通路鑑定新靶點以降低癌細胞的放療耐受性
- 項目負責人：滕瑛琪
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
癌症治療導致的炎性環境可啟動以NF-kappaB為樞紐的一系列炎症反應，最終造成癌細胞的放化療耐受。由於炎症反應在人體內套用極其廣泛，對該通路主要蛋白因子的抑制對人體正常生理功能有嚴重影響。我實驗室發現具有前列腺素F合成酶活性的醛酮還原酶AKR1C3在人食道鱗癌細胞株KY170R相對其母細胞株KY170的放療耐受性中起關鍵作用。我們提出前列腺素的一個亞類，前列腺素F（PGF），可能在癌細胞的放療耐受性起主要作用。我們將對PGF通路各成員的功能及其對放療耐受的貢獻進行詳盡的分析，並進一步探討PGF通路在放療耐受過程中的下游作用機制，包括對蛋白的修飾與基因表達的調控。我們也會在有AKR1C3過表達的其他癌細胞繫上驗證PGF通路提高癌細胞放療耐受的普遍性。通過對PGF通路的研究，我們希望可以把對該通路的阻斷作為特異性更強的抑制炎症手段以協助現有的治療方式，從而達到高效低毒的治療效果。
結題摘要
放射治療是前列腺癌的主要治療手段之一，但高達50%-55%的局部失敗率成為放療療效的瓶頸。放射抵抗除了乏氧等因素外，與細胞的內在因素如相關基因的表達有關。課題組前期發現醛-酮還原酶AKR1C3與放射抵抗相關，其高表達與食道癌放療抵抗相關。AKR1C3在激素代謝中起重要的作用，而在前列腺癌細胞中這類激素代謝是非常活躍的。那么AKR1C3是否也參與了前列腺癌放療耐受的過程？本項目以前列腺癌細胞系DU145為模型，研究了AKR1C3與前列腺癌放療耐受的關係及可能機制。我們構建了前列腺癌細胞系DU-145 AKR1C3穩定過表達細胞株；克隆形成實驗顯示，AKR1C3過表達能促使細胞產生放療耐受。AKR1C3是一個醛酮還原酶，一方面能參與性激素的代謝，另一方面能參與前列腺素代謝；由於DU-145細胞系是一個雄激素受體缺失的細胞系，我們考慮其促放療耐受的機制可能主要是通過參與前列腺素代謝而實現的。我們對放療照射前後control組和過表達組細胞上清中的各相關前列素成分藉助競爭性ELISA實驗進行了檢測。結果顯示AKR1C3在放療照射的過程中能對細胞的前列腺素代謝產生影響，而且很可能是通過降低PGD2的生成和提高PGF2a的生成實現的。細胞增生實驗和克隆形成實驗則顯示PGE2和PGF2a能顯著促進細胞增生，而PGF2a加入能促進放療照射後克隆的形成，且呈現出劑量依耐性，提示PGF2a很可能是AKR1C3參與放療耐受調控的中間分子。進一步研究提示下游可能是通過激活MAPK信號通路實現的。以上研究成果初步驗證了AKR1C3與前列腺癌放療耐受的關係，並初步揭示了其作用機制。相關成果將為臨床前列腺癌的放療耐受的預防提供新的思路和應對策略。
