固令

固令（氯膦酸二鈉注射液），適應症為氯膦酸二鈉注射液適用於治療惡性腫瘤引起的高鈣血症。

基本介紹

• 藥品名稱：固令
• 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
• 用途分類：鈣及骨代謝調節劑

成份

主要成份：
為氯膦酸二鈉，化學名為二氯亞甲基二磷酸二鈉
其結構式為：
分子式：CH₂Cl₂Na₂O₆P₂·4H₂O
分子量：360.92

性狀

本品為無色澄明液體。

適應症

氯膦酸二鈉注射液適用於治療惡性腫瘤引起的高鈣血症。

規格

300mg/5ml

用法用量

靜脈輸注僅適用於短期治療。
氯膦酸鹽主要經腎臟清除，因此，在氯膦酸鹽治療過程中一定要維持足夠的水份攝入。
必須保證足夠的水量攝入，並應在治療前和治療期間監測腎功能和血清鈣濃度。
輸注氯膦酸鹽後，不同患者維持臨床可接受的血清鈣濃度的時間長短有顯著差異。必要時可重複輸注以控制血清鈣水平，或者，選擇口服氯膦酸鹽治療。
• 腎功能正常的成年患者
氯膦酸鹽靜脈輸注時，每日劑量為300mg（1支5ml安瓶），用500ml的鹽水（氯化鈉9mg/ml）或500ml的5%葡萄糖（50mg/ml）溶液稀釋。配製好的溶液的輸注時間至少2小時，連續輸注幾天直至達到正常血鈣水平，通常在5天內即可實現。正常情況下，這種連續治療不應超過7天。
• 腎衰患者
建議按照下述方法減少氯膦酸鹽輸注劑量：
腎衰程度 肌酐清除率ml/min 劑量減少%
輕度 50-80 25
中度 12-50 25-50
重度 ＜12 50

不良反應

最常報告的與氯膦酸鹽有關的不良反應為胃腸道反應，如噁心、嘔吐和腹瀉。有大約10%的患者發生。但這些反應通常是輕度的，且多發生於大劑量時。
在可手術治療的原發性乳腺癌患者中進行的預防骨轉移的隨機、安慰劑對照的臨床試驗中，對1079名患者進行了安全性評價，氯膦酸鹽組發生的不良事件中，與安慰劑對照組相比，僅非重度腹瀉明顯更常見。
• 代謝及營養異常
常見：無症狀的低鈣血症。
罕見：有症狀的低鈣血症。
血清甲狀旁腺激素水平升高，常常與血清鈣水平降低有關。
曾觀察到有血清鹼性磷酸酶濃度改變，在有肝臟轉移和骨轉移的病人，血清鹼性磷酸酶水平會升高。
• 呼吸系統、胸和縱隔異常
非常罕見：阿司匹林過敏哮喘患者發生呼吸功能損害。過敏反應表現為呼吸系統症狀。
• 胃腸道反應
常見：噁心、嘔吐和腹瀉，通常較輕微。
• 肝膽異常
常見：轉氨酶升高，但通常在正常範圍內。
罕見：轉氨酶升高超過正常範圍兩倍，不伴有肝功能損害。
• 皮膚和皮下組織異常
罕見：與過敏性皮膚反應表現相同。
• 腎臟和泌尿系統異常
罕見：腎功能損害（血清肌酐升高和蛋白尿）；重度腎臟損害，尤其是靜脈快速輸注高劑量氯膦酸鹽後發生（劑量參見“用法用量”）。

禁忌

禁用於已知對二磷酸鹽過敏的患者。不得與其它二磷酸鹽同時使用。

注意事項

在氯膦酸二鈉治療期間，必須保持足量的液體攝入。靜脈內輸注氯膦酸二鈉，或高鈣血症患者或腎衰患者採用氯膦酸二鈉治療時，這一點尤其重要。
腎功能衰竭患者使用氯膦酸鹽時應謹慎（見“用法用量”中的劑量調整）。
氯膦酸鹽靜脈給藥劑量明顯高於推薦劑量時可能會引起重度的腎功能障礙，尤其當輸注速度太快時。

孕婦及哺乳期婦女用藥

雖然動物實驗中，氯膦酸鹽可通過胎盤屏障，尚不清楚其是否可經乳汁分泌或通過人體胎盤而進入胎兒體內。此外，尚不知道氯膦酸鹽是否會引起胎兒損害或影響生殖。因此，孕婦或哺乳期婦女不應使用氯膦酸鹽，除非治療益處明確超過全部風險。

兒童用藥

尚未確定在兒科患者中的安全性和有效性。

老年用藥

對老年患者沒有特殊的劑量建議。臨床試驗已包括了65歲以上的患者，此年齡組未報告有特別的不良反應。

藥物相互作用

禁止與其他二磷酸鹽同時使用。
氯膦酸鹽與非甾體類抗炎止痛劑（NSAIDs）合用，最常見雙氯芬酸，有引起腎功能不全的報告。
由於發生低鈣血症的風險增加，氯膦酸鹽與氨基糖苷類抗生素同時使用時必須特別謹慎。
曾有報告，氯膦酸鹽與磷酸雌莫司汀同時使用時，磷酸雌莫司汀的血清濃度增加80%。
氯膦酸鹽與二價陽離子可形成難溶複合物。因此，與含有二價陽離子的食物、液體或藥物，如抗酸劑或鐵製劑同時服用，氯膦酸鹽的生物利用度將被顯著降低。

藥物過量

症狀：
氯膦酸鹽高劑量靜脈給藥時，有血清肌酐增高和腎功能不全的報告。
治療：
藥物過量時應採取對症治療。必須保證足夠的水量攝入，並監測腎功能和血清鈣濃度。

藥理毒理

藥效學特性
氯膦酸鹽化學上被定義為二磷酸鹽，是天然焦磷酸鹽的類似物。二磷酸鹽對礦化組織，如骨，具有強烈的親和性。體外研究表明它可抑制磷酸鈣沉積，抑制其轉化為羥磷灰石，延緩磷灰石晶體聚集成更大的結晶體，並減慢其分解。
但氯膦酸鹽最主要的作用機制為抑制破壞骨的吸收。氯膦酸鹽抑制幾種不同方式的骨吸收。高劑量氯膦酸鹽用於成長期大鼠會導致長骨幹骺端增寬。
在卵巢切除的大鼠，3mg/kg的低劑量氯膦酸鹽每周一次皮下注射即可抑制骨的吸收。藥理劑量的氯膦酸鹽對骨強度減低具有預防作用。氯膦酸鹽的藥理作用已經不同的骨質疏鬆臨床前動物實驗模型證實，其中包括雌激素缺乏所致骨質疏鬆。氯膦酸鹽抑制骨吸收具有劑量依賴性，而對骨礦化或骨質的其他方面無破壞作用。氯膦酸鹽亦可抑制實驗性腎性骨質營養不良的骨吸收。
組織學、動力學和生化研究明確了氯膦酸鹽在人體中有抑制骨吸收的作用。然而抑制骨吸收的確切機制尚未完全明了。氯膦酸鹽可抑制破骨細胞的活性，降低血鈣濃度，減少尿中排泌的鈣和羥脯氨酸。氯膦酸鹽可預防絕經前和絕經後婦女與乳腺癌相關的髖和腰椎骨的丟失。單獨套用抑制骨吸收劑量的氯膦酸鹽，未發現會對人體正常的骨礦化產生影響，已觀察到可降低乳腺癌和多發性骨髓瘤患者骨折的危險性。氯膦酸鹽可減少原發性乳腺癌的骨轉移。在可手術治療的原發性乳腺癌患者中進行的預防骨轉移的臨床試驗中，發現氯膦酸鹽治療與死亡率降低有關。
臨床前安全性
• 急性毒性
單劑量研究中，口服給藥後，小鼠和大鼠的LD₅₀分別為]160mg/kg和20mg/kg。
小鼠和大鼠的急性毒性的臨床徵象包括運動活動減少、驚厥、意識喪失及呼吸困難。在小種豬，240mg/kg靜脈給藥劑量在兩次或三次輸注後可產生毒性，可能是由低鈣血症引起。
• 全身耐受性
進行了大鼠和小種豬為期2周至12個月不等的多劑量的毒理學研究。這些研究中有幾例死亡報告。大鼠靜脈給藥的致死劑量為每天140及160mg/kg用藥1～7天。小種豬每天靜脈給予80mg/kg 7～13天后引起死亡前嘔吐和衰弱。
毒性硏究中發現，氯膦酸鹽會影響下述器官（括弧內是觀察到的變化）：骨骼（與氯膦酸鹽藥理作用有關的硬化）、胃腸道（刺激）、血液（淋巴細胞減少、對止血的影響）、腎臟（腎小管擴張、蛋白尿）及肝臟（血清轉氨酶水平升高）。
• 生殖毒性
動物研究中，氯膦酸鹽沒有損傷胎兒，但高劑量可使雄性動物的生育力降低。對新生大鼠皮下注射氯膦酸鹽一個月後，發現了類似於骨硬化病的骨骼改變，該改變與氯膦酸鹽的藥理作用有關。
• 潛在的遺傳毒性和致癌性
氯膦酸鹽未表現出潛在的遺傳毒性。對大鼠和小鼠的研究中沒有觀察到致癌作用。

藥代動力學

分布與清除：
氯膦酸鹽的血漿蛋白結合率低，分布容積為20－50L。氯膦酸鹽的血清消除表現為兩個顯著不同的時相：分布相半衰期約為2小時，而消除相卻因氯膦酸鹽與骨緊密結合而非常慢。氯膦酸鹽主要經腎消除。在給藥後幾天內，吸收的氯膦酸鹽約有80%出現在尿中。與骨結合的部分（約占吸收量的20%）排泄更慢，腎清除率約為血漿清除率的75%。
患者體內的特性：
因為氯膦酸鹽影響骨，氯膦酸鹽的血漿或血液濃度與治療活性或藥物不良反應之間並無明確的關係。除了能使氯膦酸鹽腎清除降低的腎功能不全外，藥物動力學過程不受與年齡、藥物代謝或其它病理狀態有關的任何已知因素的影響。

貯藏

勿超過30℃，勿冷凍。
將所有藥物妥善保管，勿使兒童接觸。

有效期

兩年。
已稀釋的注射液應在12小時內使用。

生產企業

Jenahexal Pharma GmbH

包裝企業

先靈（南京）藥業有限公司