基本介紹
- 中文名：四聯疫苗
- 定義：有四個活的、滅活的提純抗原
- 產品類型：疫苗
- 接種方式：三針基礎免疫，一針加強免疫
- 適用人群：3月齡及3月齡以上嬰幼兒
- 批准文號：國藥準字S20120014
定義,DTaP-Hib四聯疫苗,發展歷程,產品組分,生產工藝,藥效學特性和臨床試驗,DTaP-Hib四聯疫苗使用建議,接種對象,免疫程式和劑量,禁忌,注意事項,安全性,
定義
聯合疫苗是指含有二個或多個活的、滅活的生物體或者提純的抗原，由生產者聯合配製而成，用於預防多種疾病。而將四種不同的抗原經特殊工藝聯合製成的疫苗就叫四聯疫苗。
聯合疫苗不是簡單的疫苗組合，每種聯合疫苗都是獨立的經過科學研究的獨立疫苗。每種疫苗不僅要考慮各抗原組分間的可溶性、物理兼容性和抗原穩定性，還要解決一些潛在的問題，如抗原間競爭、表達抑制、不良反應加重等多種情況。為此，我國專門制訂了《聯合疫苗臨床前和臨床研究技術指導原則》，要求聯合疫苗上市前必須經過安全性、免疫原性和有效性研究。開發聯合疫苗的意義不僅可以提高疫苗覆蓋率和接種率、減少多次注射給嬰兒和父母所帶來身體和心理的痛苦、減少疫苗管理上的困難、降低接種和管理費用；還可減少疫苗生產中必含的防腐劑及佐劑等劑量，減低疫苗的不良反應等。
常見的四聯疫苗有百白破b型流感嗜血桿菌聯合疫苗（DTaP-Hib）。
DTaP-Hib四聯疫苗
DTaP-Hib四聯疫苗即無細胞百白破b型流感嗜血桿菌聯合疫苗，是由百日咳抗原、白喉類毒素、破傷風類毒素和b型流行性感冒嗜血桿菌抗原經過滅活、純化後聯合在一起製成的。可以同時預防多種疾病：百日咳、白喉、破傷風、以及由b型流感嗜血桿菌引起的腦膜炎、肺炎、心包炎、菌血症、會厭炎等疾病。
近年來，由於抗菌素的濫用，b 型流感嗜血桿菌感染已成為導致世界各地幼兒發病和死亡的一個主要原因，每年約有30 ～50 萬兒童死於Hib 引起的腦膜炎和肺炎等疾病。於是，眾多學者成功的研製出了第二代Hib 蛋白結合菌苗，並進行了大量試用研究，取得了良好效果。1995 年世界衛生組織(WHO)已將此Hib 蛋白結合菌苗列入擴大免疫計畫(EPI)中，並且有幾十個國家也已列入本國計畫免疫內容。因為該疫苗與無細胞百白破疫苗 具有相同的免疫程式，因此，研製無細胞百白破b 型流感嗜血桿菌聯合疫苗(DTap-Hib) 具有重大意義。
發展歷程
自1997年，中國引入進口Hib疫苗後，四聯疫苗在國內就一直處於空白狀態。而進口四聯疫苗在引入國內後不到兩年時間便退出了中國市場。於是，研發一款屬於中國人的四聯疫苗便成了當務之急。
2013年8月，由中國人自己研發、生產的四聯疫苗成功上市，一舉打破了國外對四聯疫苗的技術壟斷。
產品組分
百白破聯合疫苗（DTaP）系由百日咳桿菌、白喉桿菌及破傷風梭狀芽孢桿菌的培養物上清液，經過鹽析、超濾等方法純化、脫毒後，加入氫氧化鋁吸附製成。為乳白色懸液，放置後佐劑下沉，搖動後即成均勻懸液。活性成份為：百日咳桿菌有效組分、白喉類毒素及破傷風類毒素；非活性成分為：氫氧化鋁和含有氯化鈉、磷酸鹽的緩衝液。
b型流感嗜血桿菌結合疫苗（Hib）系由b型流感嗜血桿菌的培養物上清液，經過乙醇沉澱、苯酚提取等方法純化b型流感嗜血桿菌莢膜多糖，與破傷風類毒素共價結合後製成。為無色透明液體。活性成份為：b型流感嗜血桿菌莢膜多糖；非活性成份為：氯化鈉緩衝液。
生產工藝
由於B 型流感嗜血桿菌在發酵過程中發酵液的組分極其複雜，包含大量的B型流感嗜血桿菌產生的蛋白質、核酸，以及其次級代謝產物和培養基中的各種成分等等。為了獲得安全有效的多糖，必須對蛋白質、核酸等雜質去除，獲得純度較高的莢膜多糖。其次，b型流感嗜血桿菌的莢膜多糖是由若干個核糖基核糖醇磷酸鹽組成的重複單位， 分子質量在一個較寬範圍內。所以，必須對莢膜多糖進行純化，已獲得蛋白質、核酸等雜質含量低的莢膜多糖。
國產四聯疫苗採用精準的冷酚抽提條件，篩選出最合適的乙醇濃度沉澱核酸，並精確了沉澱次數，從而使莢膜多糖的濃度大幅度提升，產量大大增加，且各項指標均達到國家標準。
藥效學特性和臨床試驗
在國內本品進行了3～5月齡嬰兒免疫原性（基礎免疫和加強免疫）和安全性臨床試驗。 在中國720例健康嬰兒進行的隨機、盲態、對照研究中，對接種本品的412例受試者的免疫原性進行了評價。3、4、5月齡時接種3劑基礎免疫，對照組同時在不同部位分別接種DTaP和Hib。在第3劑後1個月時，接種本疫苗受試者抗百日咳絲狀血凝素(FHA)抗體陽轉率高於對照組（190例），有統計學顯著性差異；其餘血清特異性抗體陽轉轉率98.79%。在對照組中，受試者抗PT抗體陽轉率為95.26%、抗FHA抗體陽轉率為93.16%、抗DT抗率與對照組無明顯差異。接種本疫苗受試者抗百日咳毒素(PT)抗體陽轉率為98.06%、抗百日咳絲狀血凝素(FHA)抗體陽轉率為97.33%、抗白喉(DT)抗體陽轉率為100.00%、抗破傷風(TT)抗體陽轉率為100.00%、抗Hib抗體陽體陽轉率為100.00%、抗TT抗體陽轉率為100.00%、抗Hib抗體陽轉率為98.42%。
此研究結果提示，本品在3、4、5月齡時接種，對於中國嬰兒可以誘發良好的免疫應答。633例進行基礎免疫的嬰兒中，有431名在18～24月齡時接種本品的受試者進行了第4劑的加強免疫，表現出明顯的加強免疫反應。免疫後抗百日咳毒素抗體幾何平均滴度（GMC）從5.96升高到61.80、抗百日咳絲狀血凝素抗體GMC從8.04升高到63.40、抗白喉抗體GMC從0.12升高到1.56、抗破傷風抗體GMC從1.28升高到6.31、抗Hib抗體GMC從2.95升高到35.34。此研究結果提示，本品對中國嬰兒可以有效的誘發免疫記憶應答。
DTaP-Hib四聯疫苗使用建議
接種對象
本品用於3月齡以上嬰兒。任何季節均可接種。
免疫程式和劑量
推薦本品常規免疫接種程式：3、4、5月齡進行基礎免疫。18～24月齡加強免疫。每1次人用劑量的無細胞百白破聯合疫苗和b型流感嗜血桿菌結合疫苗各0.5ml，混合後肌肉注射。
本疫苗使用前應充分搖勻，將無細胞百白破聯合疫苗和b型流感嗜血桿菌結合疫苗混合於同一注射器後肌肉注射。推薦部位為嬰兒的大腿前外側1/3處。基礎免疫程式為出生後6個月內3劑接種，於3月齡開始接種，每劑至少間隔1個月，18～24月齡再加強接種1劑（與第3劑接種至少間隔6個月）。
禁忌
1. 已知對本疫苗任何成分過敏者，或以往接種百日咳、白喉、破傷風和b型流感嗜血桿菌疫苗有過敏反應者禁用。
2. 有癲癇、神經系統疾病及驚厥史者禁用。
3. 對中度或嚴重疾病的兒童，包括急性傳染病（包括恢復期）及發熱者應推遲接種本品。
注意事項
1. 與其它疫苗一樣，接種本疫苗後，並不是100%接種對象都能產生具有保護性的抗體反應。
2. 惡性腫瘤患者、正在接受免疫抑制治療的患者或存在其他免疫功能缺陷者，若接種本疫苗，可能無法獲得應有的免疫保護效果。
3. 接種本疫苗後如出現過敏反應，應迅速採取有效的治療措施，包括使用腎上腺素。
4. 本疫苗禁止靜脈注射。
5. 與同類疫苗類似，接種本疫苗一周內，在誘導機體產生針對細菌的保護效應前，仍可能出現b型流感嗜血桿菌致病。
6. 使用時應充分搖勻，如出現搖不散之凝塊、有異物、安瓿有裂紋、製品曾經凍結、標籤不清和過期失效者不可使用。
7. 注射後局部可能有硬結，可逐步吸收。注射第2針疫苗時應更換身體另側部位。
8. 注射第1針後若出現高熱、驚厥等異常情況者，建議不再注射第2針。
9．有血小板減少症和出血性疾病的患者肌注本品時慎用。
安全性
在國內註冊臨床試驗中有515例基礎免疫和431例加強免疫的受試者（總計有1907針次）接種了本品，使用本品的不良反應與已有報導的單價或聯合疫苗的不良反應類似。按國際醫學科學組織委員會（CIOMS）描述，即：十分常見（≥10%），常見（1%～10%，含1%），偶見（0.1%～1%，含0.1%），罕見（0.01%～0.1%，含0.01%），十分罕見（<0.01%）。具體如下：
常見 | 偶見 | |
注射部位的局部反應 | 注射部位紅腫、硬結/腫脹、疼痛/觸痛 | 注射部硬結/腫脹或紅斑直徑大於3.0 cm位 |
全身反應 | 發熱 | 注射部硬結/腫脹或紅斑直徑大於3.0 cm位 |
代謝及營養障礙 | 無 | 哺乳或進食障礙 |
皮膚及皮下組織反應 | 局部蕁麻疹和瘙癢 | 無 |
消化系統 | 腹瀉 | 噁心/嘔吐 |
以上國內臨床試驗尚未發現國外同類產品說明書以外的不良事件，常見不良反應與同類產品說明書中的安全性信息基本一致。
並且有研究表明，通過對三種含有DTaP 成分聯合疫苗AEFI 報告情況分析，三種疫苗（DTaP、DTaP-Hib 和DTaP-IPV-Hib）的安全性均在可接受範圍內；而DTaP 和DTaP-Hib 的不良反應報告發生率低於DTaP-IPV-Hib，國產四聯疫苗是非常安全的。
