囊性肺纖維化

囊性纖維化（cysticfibrosis，CF）是一種侵犯多臟器的遺傳性疾病。主要表現為外分泌腺的功能紊亂，粘液腺增生，分泌液粘稠，汗液氯化鈉含量增高。臨床上有肺臟、氣道、胰腺、腸道、膽道、輸精管、子宮頸等的腺管被粘稠分泌物堵塞所引起一系列症狀，而以呼吸系統損害最為突出。

基本介紹

• 中文名：囊性肺纖維化
• 外文名：cysticfibrosis
• 縮寫：CF
• 主要表現：外分泌腺的功能紊亂

病因

研究認為CF的發生與跨膜調節因子基因(CFTR)突變而直接導致銅綠假單胞菌感染有關。銅綠假單胞菌感染的直接後果是導致氣道黏液梗阻和進行性肺組織壞死。

併發症：如合併支氣管擴張時有反覆咯血，後期可以有發紺和杵狀指健康搜尋往往合併肺源性心臟病及心力衰竭等嚴重併發症。

囊性纖維化是由於位於第7對染色體CF基因突變引起的常染色體隱性遺傳病，病人是純合子，其雙親是雜合子。病人的同胞中半數可帶有隱性基因，而1/4可得病。一般帶有隱性基因的雜合子占出生新生兒的2%～5%，約在2000～2500個新生兒中有一個可得病。囊腫性纖維化外分泌腺機能障礙的發病機理尚不清楚。據研究提示患者的上皮細胞氯離子通道調節有缺陷；呼吸道黏膜上皮的水、電解質跨膜轉運有障礙；粘液腺分泌物中酸性糖蛋白含量增加，改變了粘液流變學的特性，可能為分泌物變粘稠的原因。

本病主要發生在白種人，北歐、美國發病率較高，黑種人較少，亞洲人極少見。各地區患病率不一致，病人與新生兒的比例約為1∶500至1∶3500。嬰幼兒時期發病，主要發生於兒童，約3%在成年後作出診斷，死亡率高。近年來由於早期診斷與合理、積極治療，病人存活率已有所提高，至少有25%患者可活到成年，9%年齡超過30歲。

病理說明

肺和消化道為主要的受累臟器。粘稠分泌物堵塞支氣管以及繼發性感染，是呼吸系統的主要病理基礎。患者於出生時呼吸道無病變發現，發病早期出現支氣管腺體肥大，杯狀細胞變性，以後支氣管粘液腺分泌出粘稠分泌物，使黏膜上皮纖毛活動受到抑制，粘液引流不暢。支氣管堵塞引起肺不張和繼發性感染；反覆發作，產生廣泛支氣管炎、肺炎、支氣管擴張、細支氣管擴張、肺膿腫，逐漸引起肺部廣泛纖維化和阻塞性肺氣腫。在以上病理基礎上導致阻塞性和限制性混合的呼吸功能損害，表現為肺通氣不足，吸入氣體分布不均，通氣與血流比例失調以及彌散功能障礙，出現缺氧和二氧化碳瀦留症狀，最後導致呼吸衰竭；同時肺循環阻力增加，引起肺動脈高壓和肺源性心臟病。鼻息肉、慢性鼻竇炎也是常見的併發症。

粘稠分泌物阻塞胰腺外分泌管，早期出現胰管擴張、腺泡擴大形成囊腫，繼以廣泛纖維化伴細胞浸潤、萎縮，引起糖尿病。外胰腺管阻塞，胰腺酶包括胰蛋白酶、脂肪酶和澱粉酶的分泌不足或缺乏，導致消化、特別是脂肪吸收不良。

肝臟內小膽管被粘液堵塞，引起多小葉性肝硬化、門靜脈高壓和肝功能損害，並可並發脾功能亢進。膽道阻塞可引起黃疸。膽汁缺乏對脂類的消化、脂溶性維生素的吸收、胰液和腸液的消化作用以及腸蠕動都有不良影響。粘液可使腸道上皮剝脫，結構破壞。新生兒在迴腸末端發生胎糞梗阻，為早期常見表現。汗腺分泌中氯化鈉含量明顯增高。輸精管發生纖維化阻塞，失去生育能力。女性生殖能力減退。

感染渠道

為什麼大多數孩子容易感染肺囊性纖維化——這種慢性的、經常導致死亡的肺部感染，而健康的成年人卻很少感染？最近，研究者已經發現肺囊性纖維化患者體內的免疫細胞對綠膿桿菌有不同的反應，這種細菌可以引起惡性炎症反應。

在美國大約有30000人遭受肺囊性纖維化的困擾。儘管研究工作已經取得很多進展，還是有很多人在成年後死亡——幾乎都是死於綠膿桿菌引起的慢性肺部感染。華盛頓大學的微生物學家SamMiller及其同事在以前的研究中已經發現，在肺囊性纖維化患者的呼吸道內，通過增加一種額外的脂肪酸使這種細菌表面的脂多糖（LPS）成分發生改變。Miller想知道是否這種結構的變化有助於解釋為什麼這種細菌變得如此致命。

幾年前，西雅圖兒童醫院的大夫開始從肺囊性纖維化患者的呼吸道內收集綠膿桿菌，為了找到答案，研究組對大夫們收集的綠膿桿菌進行研究。Miller的研究組將細菌的LPS暴露於稱為TLR4－MD－2的免疫系統受體之中，這種受體已知可以識別LPS並引起免疫反應。在3月25日《自然—免疫學》的網路版中，他們報導了要將TLR4－MD－2受體置於過度工作狀態，樣本內需要的細菌要比控制條件下少50至幾百倍。Miller推論說，過度反應與自身免疫疾病中看到的沒什麼兩樣，免疫系統攻擊引發的炎症反應表明更多的是自身損傷而不是病原體造成的。

然後，Miller的研究組在老鼠身上做了同樣的試驗，比較老鼠的TLR4－MD－2是否對兩種明顯不同類型的綠膿桿菌反應不同。老鼠身上的受體似乎對它們沒什麼兩樣。不管樣本是否有額外的脂肪酸，同量的細菌都會引起相同的反應。

麻薩諸塞大學醫學院傳染病和免疫學系主任DougGolenbock說，“這種CF鼠所患的慢性病的方式與人並不相同”。那就意味著，廣泛使用的肺囊性纖維化的老鼠模型“可能並不合適”。

臨床表現

呼吸系統主要表現為反覆支氣管感染和氣道阻塞症狀。新生兒出生後數日內即可出現症狀。早期可有輕度咳嗽，伴發肺炎、肺不張後咳嗽加劇，粘痰不易咳出，呼吸急促。患者若咳出大量膿性痰或伴咯血時，提示有支氣管擴張和肺膿腫的可能。體格檢查常見杵狀指（趾）。肺部感染的致病菌大多是金葡菌、綠膿桿菌或其他革蘭陰性桿菌。肺部產生廣泛性纖維化和肺氣腫後，有喘鳴，活動後氣急，常並發自發性氣胸或縱隔氣腫。出現缺氧和二氧化碳瀦留症狀時，氣急加劇，紫紺，最後導致呼吸衰竭和肺源性心臟病。

新生兒由於腸粘液分泌和粘度增加，以及因缺乏胰酶等影響蛋白質消化，故約10%有胎糞阻塞；兒童也可發生腸梗阻和直腸脫垂。胰腺分泌不足則出現腹脹、腹部隆起、排出大量泡沫惡臭糞便等消化不良症狀，甚至發生脂肪瀉和氮溢（azotorrhea）。維生素缺乏，特別是維生素A缺乏可發生乾眼病。病兒雖食慾旺盛，飲食量足夠，但仍有營養不良和生長發育遲緩。膽道阻塞可出現黃疸，並發肝硬化時，可出現門靜脈高壓、脾機能亢進。嬰兒若出汗過多，失去大量電解質和水份，容易引起虛脫。

化驗檢查

不同病期可在X線上表現為兩肺支氣管紋理增深或分散的圈形、小片狀模糊炎症影。也可呈局限性萎陷（肺不張）、支氣管擴張、肺膿腫及肺源性心臟病的徵象。

汗液內氯化鈉含量增加是本病的特徵。正常兒童汗液內氯含量平均為30～40mmol/L，鈉為60mmol/L。病兒汗內氯含量可高達105～125mmol/L，鈉為120mmol/L。如汗內氯含量高於60mmol/L（成人高於70mmol/L），鈉高於80mmol/L，且能排除腎上腺皮質功能不全症，即具有重要診斷意義。可用0．2%硝酸毛果芸香鹼電遊子透入法刺激皮膚出汗測定電解質。但正常成年人汗液內氯化鈉含量可超出上述範圍，不適宜作出汗試驗，可抽取十二指腸液體檢查，如粘稠度增加，各種胰酶特別是胰蛋白酶減少或缺乏，即為診斷依據。其他如直腸黏膜活檢見腺管充滿粘液而擴張形成粘液層；空腸黏膜活檢發現腸黏膜絨毛消失；尿內5-羥吲哚乙酸（5hydroxyindoleaceticacid）增加等，對診斷也有參考價值。

鑑別診斷

囊性肺纖維化常會出現囊性支氣管擴張所以需和一些引起囊性支氣管擴張的疾病鑑別，囊性支氣管擴張是復發性或慢性感染的併發症健康搜尋其表現可類似多發性空洞，而多發性支氣管擴張伴有囊狀腔隙的表現。

1.丙種球蛋白缺乏症該患者易於發生復發性細菌感染，繼發氣道阻塞和囊性支氣管擴張，有時和囊性肺纖維化不易鑑別，但該患者血中丙種球蛋白明顯減少或缺乏，且汗液中無高濃度NaCl在因此可以鑑別。

2.復發性細菌性肺炎反覆發作時可以造成支氣管擴張，早期這種支氣管擴張可呈圓柱形並且是可逆鵻的但在多次肺炎發作後由於支氣管損害可發展成靜脈曲張狀或囊性支氣管擴張位於下葉是其特點，感染早期胸片是正常的，在肺底有線狀陰影聚集這時支氣管造影可顯示支氣管擴張當支氣管擴張進鵻一步發展則可呈小囊狀支氣管擴張，用高解析度CT(HRCT)可取代支氣管造影而獲得診斷。

3.過敏性支氣管肺曲菌病發生哮喘時可伴有支氣管囊狀擴張但一般此病發病年齡較晚無家族遺傳史，纖維支氣管鏡檢查可找到曲菌絲糖皮質激素可治癒。

4.結核性支氣管擴張癥結核是囊狀支氣管擴張症的另一原因，在長期結核菌感染後，在肺尖及全肺可發生空洞，這些透明區除了壞死性空洞外，還必須考慮有支氣管擴張，尤其是囊狀支氣管擴張症但結核引起的支氣管擴張一般有中毒症狀，如低熱盜汗等，痰中可找到結核桿菌，通過抗結核治療病情會逐漸好轉，所以臨床上診斷健康搜尋是不難的。

治療

反覆慢性呼吸道感染和呼吸功能衰竭是病兒死亡的主要原因。控制呼吸道感染應針對痰菌和藥物敏感情況，採用抗菌藥物聯合治療至關重要。根據病情可較長時期或間歇用藥。用蒸氣或粘液溶解劑霧化吸入可液化粘痰，加用抗生素和支氣管擴張藥作超聲霧化吸入效果更好。鼓勵成年人作體位引流以利排痰。

對嬰幼兒除作麻疹、百日咳疫苗接種外，冬季應給予多價流感疫苗接種，並及早根治慢性鼻竇炎，防止下呼吸道感染。

飲食療法有利於食物的吸收和促進生長發育，應給予高熱量、高蛋白和低脂肪飲食，補充各種維生素特別是維生素A。胰腺酶如胰酶腸溶片，口服1～3g/d，增強消化能力。

嬰兒發生胎糞腸梗阻時可施行手術治療。天熱出汗過多，必須及時補充食鹽和足夠的水分，以防止虛脫。

迄今雖尚無可靠方法識別帶有隱性基因的雜合子，但由於遺傳基因研究的進展，今後將有望能發現雜合子患者，並能對本病的預防採取有效措施。

肺部病變的其他治療措施

1、物理治療：在CF的治療中有重要作用。可有效清除痰液、減少氣流阻塞以及改善通氣。患者可每天自己進行康復治療。理療措施包括：主動呼吸控制(潮氣量呼吸，而後深吸氣和被動呼氣，再主動呼氣使分泌物鬆動，再咳嗽/或做喘息動作)、體位引流、震顫閥、正壓呼氣面罩等。加重期常需要家屬和理療師進行強化物理治療。

2、支氣管舒張劑：大部分CF患者氣道反應性增加，可以嘗試使用支氣管舒張劑。部分患者對長效β受體興奮劑治療效果好，而部分則對口服茶鹼反應好。

大部分病灶纖維化3、重組DNA酶(鏈道酶α)：一種霧化的黏液溶解劑，能切斷死亡中性粒細胞中的DNA，降低痰液粘稠度，促進清除。建議FVC>40%預計值的患者使用，可改善肺功能。2500U霧化，每日一次。30%～40%患者有效。

4、糖皮質激素：短期口服似乎能改善肺功能，但副作用明顯。可用於ABPA。

5、營養：大部分患者需要攝入高熱量。應當補充脂溶性維生素和胰酶。

6、呼吸支持：疾病晚期會出現呼吸衰竭和肺心病，需要家庭氧療。出現慢性呼吸衰竭時，使用夜間無創通氣是肺移植的必要過渡。與感染相關的急性加重需要呼吸支持，且伴有明顯的可逆性因素時，初期可使用無創通氣，但是患者可能需要氣管插管和機械通氣。

7、免疫接種：每年接種流感疫苗。接種肺炎球菌疫苗。

8、肺移植：適用於終末期CF。適應證包括使用最佳治療仍然存在嚴重的呼吸衰竭(FEV1.050mmHg提示2年生存率<50%)。可行心肺移植或雙肺移植。移植後早期的主要問題是感染和急性排斥反應。40%的患者在後期逐漸進展為閉塞性細支氣管炎。移植後1年的生存率可達70%～80%。許多患者存活10年以上。

9、基因治療：可望在將來延緩肺功能的惡化。