《喹唑啉類抗腫瘤化合物的合成及其作用機制的研究》是依託首都師範大學，由曹勝利擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：喹唑啉類抗腫瘤化合物的合成及其作用機制的研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：曹勝利
- 依託單位：首都師範大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
根據葉酸依賴性酶抑制劑的抗腫瘤作用機理和構效關係研究結果，以本課題組合成與篩選到的喹唑啉類抗腫瘤活性化合物為先導，通過結構修飾、改造和最佳化，設計合成2,4-二氨基喹唑啉、2-甲基-4-氧代喹唑啉、2-氨基-4-氧代喹唑啉的6-氨基二硫代甲酸酯類衍生物，及其脲和硫脲等類似物，並藉助IR、MS、NMR和元素分析等方法鑑定結構。採用MTT比色法測定目標化合物對人腫瘤細胞增殖的抑制率和半數抑制濃度，篩選高活性的化合物，進而測定高活性化合物對人腫瘤細胞在裸鼠體內成瘤的抑制程度。在作用機制方面，通過酶學實驗研究活性化合物對二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶活性的抑制作用，並運用CoMFA方法進行3D-QSAR研究，揭示化合物抑制靶酶及抗腫瘤活性的構效關係，同時探討高活性化合物干擾DNA損傷修復的分子機制，為從喹唑啉的氨基二硫代甲酸酯類衍生物中發現、研究和開發高效低毒的新型抗腫瘤藥物打下堅實的基礎。
結題摘要
喹唑啉衍生物可通過抑制葉酸依賴性酶、蛋白激酶、微管蛋白聚合等多種機制，抑制腫瘤細胞的增殖而用作抗腫瘤藥物。本項目在2-甲基-4-氧代喹唑啉、2-氨基-4-氧代喹唑啉、2,4-二氨基喹唑啉的C6位，以及喹唑啉的C2位、C4位引入氨基二硫代甲酸酯等結構片段，設計併合成了十多個系列的喹唑啉衍生物。採用MTT法測試了目標化合物的抗腫瘤活性，進行了構效關係或三維定量構效關係(3D-QSAR)研究，分析了活性化合物對腫瘤細胞周期的影響、對細胞基因組DNA的損傷，以及對二氫葉酸還原酶(DHFR)、胸苷酸合成酶(TS)的抑制作用。研究發現，2-甲基-4-氧代喹唑啉的氨基二硫代甲酸酯衍生物對人腫瘤細胞A549、MCF-7、HeLa、HT29和HCT-116的增殖具有顯著的抑制作用，但其硫代甲酸酯、硫脲類似物以及N-甲基化產物的活性降低甚至消失，表明引入氨基二硫代甲酸酯結構對於抗腫瘤活性至關重要。2-氨基-4-氧代喹唑啉作為酯基組分的氨基二硫代甲酸酯衍生物，比作為氨基組分的衍生物抗腫瘤活性強，其中含3-吡啶基的活性化合物將HCT-116細胞有效阻滯在G2/M期，而此類化合物對TS酶沒有抑制作用，提示其作用靶點可能在有絲分裂期而非DNA合成期。2,4-二氨基喹唑啉的哌嗪二硫代甲酸酯衍生物將HCT-116細胞阻滯在S期和G2/M期，對DHFR酶具有抑制作用，同時可造成細胞基因組DNA的雙鏈斷裂。C2位連線氨基二硫代甲酸酯的4-氧代喹唑啉衍生物對HT-29細胞具有抗增殖活性，將細胞阻滯在G2/M期。此外，還設計、合成了具有激酶抑制劑結構特徵的喹唑啉-4-哌嗪二硫代甲酸酯衍生物、喹唑啉-吲哚酮雜合物以及吲哚酮的肼基二硫代甲酸酯衍生物，部分化合物對人腫瘤細胞顯示出顯著的抗增殖活性。
