單端孢霉烯大環內酯抗腫瘤機制及構效關係研究

《單端孢霉烯大環內酯抗腫瘤機制及構效關係研究》是依託揚州大學，由申麗擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：單端孢霉烯大環內酯抗腫瘤機制及構效關係研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：申麗
• 依託單位：揚州大學

項目摘要

生物毒素是抗腫瘤新藥的重要來源。作為一種真菌毒素，單端孢霉烯大環內酯具有豐富的結構類型（10,13-碳環衍生物目前僅在共生菌中發現）和顯著的抗腫瘤活性，是極有價值的新藥先導化合物。前期實驗從植物內生菌M. roridum中分離得到18個單端孢霉烯大環內酯化合物，它們大多對測試腫瘤細胞株具有較強的體外抗腫瘤活性；活性與結構密切相關，尤其是12,13-環氧環對活性影響顯著。實驗還發現，單端孢霉烯大環內酯mytoxin B（含12,13-環氧環）和myrothecine A（mytoxin B的10,13-碳環衍生物）對人肝癌細胞株SMMC-7721的較強體外抗腫瘤活性與誘導腫瘤細胞凋亡和/或自噬相關，且與PI3K/PKB信號途徑有關。因此，本項目擬深入研究單端孢霉烯大環內酯誘導SMMC-7721細胞凋亡和/或自噬的分子機制及構效關係，以明確抗腫瘤作用的靶分子，為新藥分子設計及化學結構修飾與改造提供重要依據。

結題摘要

生物毒素是抗腫瘤新藥的重要來源，作為一種真菌毒素，單端孢霉烯大環內酯具有豐富的結構類型和顯著的抗腫瘤活性，是極有價值的新藥先導化合物。早期研究表明，單端孢霉烯及其大環內酯通過抑制腫瘤細胞蛋白質合成而發揮強抗腫瘤作用，而這正是它們產生毒性的主要原因。因此，研究單端孢霉烯大環內酯的抗腫瘤構效關係及作用機制，發現關鍵藥效團，通過化學結構修飾與改造以提高其活性和靶向性、降低毒性，成為研製單端孢霉烯大環內酯類抗腫瘤新藥的關鍵。 本項目採用比較分子場法CoMFA和比較分子相似性法CoMSIA研究單端孢霉烯大環內酯的三維定量構效關係，考慮靜電場和立體場、疏水性、氫鍵供體和氫鍵受體對生物活性的影響。結果顯示，所有CoMFA和CoMSIA模型都具有較好的預測性，上述因素對化合物活性影響的理論預測與實驗值非常一致，可為化合物的結構最佳化提供指導。 本項目對單端孢霉烯大環內酯mytoxin B（含10,13-環氧環）和myrothecine A（mytoxin B 的10,13-碳環衍生物）的體外抗腫瘤活性進行研究，結果發現，mytoxin B的活性明顯強於myrothecine A，12,13-環氧環對活性影響顯著；它們對人肝癌細胞株SMMC-7721的增殖抑制活性皆表現出一定的量效和時效關係；它們都能誘導SMMC-7721細胞S期周期阻滯，myrothecine A主要通過增加p27蛋白的表達而抑制細胞增殖，而mytoxin B對SMMC-7721細胞的增殖抑制作用除與上調p27蛋白表達有關外，可能還有其他相關作用機制；它們都能誘導SMMC-7721細胞凋亡，該誘導凋亡作用涉及死亡受體途徑和線粒體途徑，且與PI3K/Akt信號途徑和MAPK信號途徑有關；低濃度時mytoxin B能顯著增強SMMC-7721細胞的自噬活性。mytoxin B和myrothecine A 對SMMC-7721細胞的體外抗腫瘤機制值得進一步研究。