唐氏綜合徵關鍵分子Sim2與MAD2B結合在突觸可塑性中的作用

《唐氏綜合徵關鍵分子Sim2與MAD2B結合在突觸可塑性中的作用》是依託華中科技大學，由孟憲芳擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：唐氏綜合徵關鍵分子Sim2與MAD2B結合在突觸可塑性中的作用
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：孟憲芳
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

唐氏綜合徵（Down syndrome，DS）是導致先天性智力低下最常見的病因，而突觸可塑性的改變是導致患者智力低下的主要原因。研究發現，Sim2是導致DS患者智力低下的關鍵位點基因。在前期研究中，本課題組採用酵母雙雜交方法篩查到一種新的Sim2結合蛋白-MAD2B，但Sim2/MAD2B對突觸可塑性的調節機制未明。為此，本項目擬利用電生理、電鏡和基因干預等方法首先探討Sim2對DS突觸可塑性的調節作用，然後明確MAD2B是否介導了Sim2的致病作用，最後闡明Sim2/MAD2B對細胞周期後期促進複合物（APC）活性及格線蛋白介導的內吞過程的調控作用及其對突觸可塑性的影響，以期從細胞和整體水平系統揭示Sim2/MAD2B對突觸可塑性的調控機制，深化對DS發病機理的認識，並為其治療和干預提供新的靶點。

結題摘要

唐氏綜合徵（Down syndrome，DS）亦稱21-三體綜合徵，是人類最常見的染色體異常性疾病和智力低下的病因。然而人們對DS患者智力低下和學習記憶障礙分子機制的了解仍相當有限。研究發現，Sim2是導致DS患者智力低下的關鍵位點基因。本課題組在前期研究中採用酵母雙雜交方法篩查到一種新的Sim2結合蛋白—MAD2B。為此本課題將對Sim2和MAD2B在神經元中的功能展開研究。本項目主要研究結果如下：（1）在神經元發育成熟過程中Sim2和MAD2B mRNA和蛋白表達水平受到嚴格的調控。過表達Sim2改變了MAD2B在神經元中的分布。同時，在神經元中MAD2B與CLTA相互作用，而過表達Sim2可顯著影響CLTA介導的細胞內吞。提示過表達的Sim2通過影響MAD2B在神經元中的分布，進而影響CLTA介導的內吞和神經元的功能；（2）神經元內過表達Sim2，可以導致Drebrin表達的下調。使用藥物如薑黃素或者利用表達Sim2-shRNA的慢病毒下調Sim2的表達，可以顯著降低神經元損傷和提高神經元活性。提示神經元中過表達Sim2通過抑制Drebrin的表達，進而影響神經元的功能；（3）PKA的激活劑Forskolin可以增加Sim2的表達 ，同時轉錄抑制劑放線菌素D可以抑制Forskolin誘導的Sim2的表達。提示PKA信號通路在轉錄水平調控Sim2的表達；（4）在培養的神經元中敲低MAD2B的表達，甘氨酸處理不同時間點，發現敲低MAD2B可影響CaMKII的磷酸化水平。這提示MAD2B影響突觸可塑性；（5）給予DS小鼠HDAC抑制劑丁酸鈉可以顯著提高其恐懼學習記憶，且改善DS小鼠的恐懼學習與動物的焦慮行為無關。綜上所述，這些研究結果表明Sim2和MAD2B在調控神經元功能和神經元信息傳遞中發揮了重要作用。這些研究結果將深化目前人們對DS發生髮展的認識，並為干預DS提供了新的理論和實驗依據。