周挺，周挺，2006年本科畢業於中國農業大學，2014年博士畢業於中國科學院生物物理研究所；西湖大學特聘研究員，細胞因子與免疫治療實驗室負責人。
基本介紹
- 中文名：周挺
- 國籍：中國
- 畢業院校：中國科學院生物物理研究所
- 職務：西湖大學特聘研究員
人物經歷,主要成就,代表論文,獲獎記錄,
人物經歷
2014年至2016年，在耶魯大學分子細胞發育生物學系進行博士後訓練，研究C肝病毒強致病菌株的分子機理。
2016年11月，轉入耶魯大學醫學院免疫學系，研究細胞因子在腫瘤微環境中的生物學功能以及開發全新靶點的細胞因子腫瘤免疫治療藥物。
2021年，入職西湖大學任研究員，研究方向為腫瘤免疫治療。
主要成就
共刺激和共抑制分子機制的發現以及免疫檢查點抑制劑在臨床套用上的巨大成功，是腫瘤免疫治療領域一個劃時代的成就。未來怎樣提升其療效並套用到更廣的病人身上和更多的腫瘤類別仍然是有待解決的問題。正常的體細胞由於各種物理、化學和生理上的因素造成的遺傳物質變化導致腫瘤生成的過程中，其紊亂的血管結構、代謝產物、缺氧環境、細胞外基質以及主動或被動誘導的細胞表面抑制分子等方面營造了一個高度免疫抑制性的微環境致使免疫細胞識別和殺傷腫瘤細胞功能失效。如何通過免疫調節劑來調整腫瘤微環境中各種細胞的互作（免疫細胞—腫瘤細胞，免疫細胞—免疫細胞等），重塑（reinvigorate）免疫細胞的功能從而跨越免疫抑制屏障並清除腫瘤細胞是腫瘤免疫治療的主要內容。細胞因子作為一種小的、可溶性的信號蛋白，自其被發現之日起，便以其快速和高效的促進免疫細胞增殖和激活免疫細胞效應功能被套用於抗病毒和抗腫瘤研究。正因如此，細胞因子成為了歷史上首個被FDA批准的腫瘤免疫治療藥物：IFNα-2a（Roferon-A）和IFNα-2b（Intron-A）在1986年被批准用於多種淋巴瘤，高劑量IL-2（Proleukin）在1992和1998年被批准用於轉移性黑色素瘤和腎癌。遺憾的是，彼時至今，仍未有新的細胞因子治療獲批。細胞因子的問題在於，其功能上的多能性（Pleiotropism）、冗餘性（Redundancy）、不同的產生來源（Resource）和作用終端（Destination），以及其作用的多種方式（Autocrine, Paracrine & Endocrine），編織了一張複雜的細胞因子網路。同時，細胞因子的高效性讓自然進化了嚴格的負調控機制，大大削弱了其生物學功能。這些因素導致細胞因子治療容易產生各種副反應，藥物耐受度低和高毒性，使得天然的細胞因子並不適合作為可以利用的藥物靶點。
周挺博士在博士後期間的工作重點是尋找影響腫瘤浸潤T淋巴細胞功能的新的細胞因子靶點，主要學術成果如下：（1）建立系統性的細胞因子篩選方法，首次發現IL-18BP在腫瘤微環境中對IL-18抗腫瘤功能有重要抑制作用，並通過定向進化和酵母展示將野生型IL-18改造成治療效果突出的新型突變體，使之前臨床實驗失敗的IL-18靶點呈現新的希望（2020，Nature）；（2）積極推動IL-18轉化研究，包括全球專利申請（主要發明人，2019），新藥申請（IND，2020）以及一期臨床試驗（Phase I，2021）；（3）研究和改造VEGF-C使其增強腦膜淋巴管中腫瘤抗原遞呈效率，促進CD8+ T細胞快速遷移和浸潤腫瘤，並在小鼠腦瘤模型（GBM）中提高腦瘤存活率（In preparation）。
實驗室方向將繼續以細胞因子（廣義的細胞因子，包括細胞因子，趨化因子，生長因子以及其他可溶性調節蛋白）為切入點，去研究免疫過度抑制（腫瘤）和過度激活（自身免疫病和炎症疾病）的新機制和治療手段。具體方向包括但不限於：（1）以定向進化和酵母展示作為起始的基礎研究工具來建立部分激動劑（Partial agonist）模型，包括受體偏好型和親和力偏好型等，系統性的將細胞因子的每條具體的信號通路從複雜的網路中剖析出來；（2）基於以上發現，結合小鼠模型、病人樣本和單細胞轉錄組學分析，篩選出對於腫瘤和自身免疫病中各種先天和後天免疫細胞有重要功能的新型細胞因子治療靶點，推進其臨床轉化。在後免疫檢查點抑制劑時代，細胞因子因其免疫激活特性能夠促使各類免疫細胞跨越腫瘤微環境中的免疫抑制壁壘，結合定向進化蛋白質改造去除其不利功能，並在處理好劑量（Dose）、給藥日程（Schedule）、給藥位點（Site-of-action），生物標記物（biomarker）以及病人篩選等問題後，無論是作為單藥還是佐劑，都將是最值得期待的免疫治療方向之一。
代表論文
1. Zhou, T.*, Damsky, W.*, Weizman, O. E.*, McGeary, M. K., Hartmann, K. P., Rosen, C. E., Fischer, S., Jackson, R., Flavell, R. A., Wang, J., Sanmamed, M. F., Bosenberg, M. W., & Ring, A. M. (2020). IL-18BP is a secreted immune checkpoint and barrier to IL-18 immunotherapy. Nature, 583(7817), 609–614. * Equal contribution. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2422-6
2. Zhou, T.*, Su, T. T.*, Mudianto, T., & Wang, J. (2020). Immune asynchrony in COVID-19 pathogenesis and potential immunotherapies. The Journal of experimental medicine, 217(10), e20200674. * Equal contribution. https://doi.org/10.1084/jem.20200674
3. Jarret, A., Jackson, R., Duizer, C., Healy, M. E., Zhao, J., Rone, J. M., Bielecki, P., Sefik, E., Roulis, M., Rice, T., Sivanathan, K. N., Zhou, T., Solis, A. G., Honcharova-Biletska, H., Vélez, K., Hartner, S., Low, J. S., Qu, R., de Zoete, M. R., Palm, N. W., … Flavell, R. A. (2020). Enteric Nervous System-Derived IL-18 Orchestrates Mucosal Barrier Immunity. Cell, 180(4), 813–814. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.004
4. Wang, J., Sanmamed, M. F., Datar, I., Su, T. T., Ji, L., Sun, J., Chen, L., Chen, Y., Zhu, G., Yin, W., Zheng, L., Zhou, T., Badri, T., Yao, S., Zhu, S., Boto, A., Sznol, M., Melero, I., Vignali, D., Schalper, K., … Chen, L. (2019). Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3. Cell, 176(1-2), 334–347.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2018.11.010
5. Du, W., Dong, Q., Zhang, Z., Liu, B., Zhou, T., Xu, R. M., Wang, H., Zhu, B., & Li, Y. (2019). Stella protein facilitates DNA demethylation by disrupting the chromatin association of the RING finger-type E3 ubiquitin ligase UHRF1. The Journal of biological chemistry, 294(22), 8907–8917. https://doi.org/10.1074/jbc.RA119.008008
6. Zhou, T., Ren, X., Adams, R. L., & Pyle, A. M. (2017). NS3 from Hepatitis C Virus Strain JFH-1 Is an Unusually Robust Helicase That Is Primed To Bind and Unwind Viral RNA. Journal of virology, 92(1), e01253-17. https://doi.org/10.1128/JVI.01253-17
7. Zhou, T., Xiong, J., Wang, M., Yang, N., Wong, J., Zhu, B., & Xu, R. M. (2014). Structural basis for hydroxymethylcytosine recognition by the SRA domain of UHRF2. Molecular cell, 54(5), 879–886. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2014.04.003
獲獎記錄
曾先後獲得耶魯癌症中心優秀研究獎和IOYIF優秀博士後研究獎。
